Войти

Врождённые мышечные дистрофии

 

Определение и классификация

Врождённые мышечные дистрофии (ВМД, англ. аббревиатура – CMD, congenital muscular dystrophies, или MDC, myodystrophia congenita) – группа медленно прогрессирующих/непрогрессирующих генетически и клинически гетерогенных заболеваний, наследуемых в основном по аутосомно-рецессивному типу, проявляющихся с рождения или в первые 12 месяцев жизни и характеризующихся мышечной гипотонией, задержкой двигательного развития и прогрессирующей слабостью мышц с гистологической картиной дистрофических изменений при биопсии. Некоторые из них фатальны и заканчиваются смертью в первые годы жизни, в то время как остальные протекают более мягко и больные доживают до зрелого возраста. Часто встречаются контрактуры и нарушения со стороны ЦНС и органа зрения.

Что касается дистрофических изменений при гистологическом исследовании биоптатов мышц, то они неспецифичны: большая вариабельность диаметра отдельных мышечных волокон, выраженные пролиферативные процессы в эндо- и перимизии, на более поздних стадиях – увеличение доли жировой ткани. Кроме того, на ранних стадиях заболевания могут встречаться внутренние ядра и некротизированные/регенерирующие волокна. На основании клинической картины не представляется возможным отдифференцировать различные варианты ВМД, равно как и ВМД от врождённых структурных миопатий (ВСМ).

ВМД и ВСМ объединены термином «врождённые миопатии» (ВМ) – это большая группа заболеваний, манифестирующих в первые месяцы жизни симптомами мышечной слабости, гипотонии, гипорефлексии и задержкой раннего моторного развития. Для ряда нозологических форм ВМ характерно вовлечение в процесс лицевой и дыхательной мускулатуры, что проявляется ранним респираторным дистресс-синдромом, слабым криком и трудностями вскармливания; наличие дизморфических черт строения лица и черепа, а также деформация позвоночника и контрактуры в крупных суставах.

Накопление данных о молекулярно-генетических основах ВМД позволило создать классификации, построенные на принципе исходного генетического и биохимического дефекта, характерного для каждой из её отдельных форм. Современные классификации ВМД базируются на нижеприведённой схеме* [38][59]:

I. Дефекты структурных протеинов.

1) Мерозин-дефицитная ВМД

  • типа 1A (ВМД1А; англ. – MDС1A); дефект ламинина-α2 (ламинин-α2-цепь мерозина); ген LAMA2; локус 6q22-q23
  • типа 1B (ВМД1B; англ. – MDС1B); дефектный белок и его ген точно не известен; локус 1q42

 

2) ВМД Улльриха

  • типа 1 (ВМДУ1; англ. – UCMD1); дефект α1-цепи коллагена VI типа; ген COL6A1; локус 21q22.3
  • типа 2 (ВМДУ2; англ. – UCMD2); дефект α2-цепи коллагена VI типа; ген COL6A2; локус 21q22.3
  • типа 3 (ВМДУ3; англ. – UCMD3); дефект α3-цепи коллагена VI типа; ген COL6A3; локус 2q37

 

3) ВМД Бетлема – аллельный вариант ВМД Улльриха, наследуемый по аутосомно-доминантному типу и имеющий более благоприятное течение.

  • типа 1 (ВМДБ1; англ. – BCMD1); дефект α1-цепи коллагена VI типа; ген COL6A1; локус 21q22.3
  • типа 2 (ВМДБ2; англ. – BCMD2); дефект α2-цепи коллагена VI типа; ген COL6A2; локус 21q22.3
  • типа 3 (ВМДБ3; англ. – BCMD3); дефект α3-цепи коллагена VI типа; ген COL6A3; локус 2q37

 

4) Интегрин-дефицитная ВМД

дефект предшественника интегрина-α7; ген ITGA7; локус 12q13

5) ВМД с гипермобильностью суставов

(ВМДГ; англ. – CMDH); дефект предшественника интегрина-α9; ген ITGA9; локус 3p23-21

6) ВМД с буллёзным эпидермолизом

дефект плектина; ген PLEC, локус 8q24.3

II. Дефекты гликозилирования (дистрогликанопатии).

1) Синдром Уокера – Варбург

(СУВ; англ. – WWS); может быть обусловлен различными дефектами: протеин-О-маннозилтрансферазы-1 (ген POMT1; локус 9q34), протеин-О-маннозилтрансферазы-2 (ген POMT2; локус 14q24), фукутина (ген FCMD; локус 9q31-q33), фукутин-связанного белка (ген FKRP; локус 19q13.3), ацетилгликозилтрансферазоподобного белка (ген LARGE; локус 22q12.2-q13.1)

2) Мышечно-глазо-мозговая болезнь (цереброокулярная миодистрофия)

(МГМ; англ. – MEB); дефект β-1,2-N-ацетилглюкозаминилтрансферазы-1 протеин-О-связанной маннозы (ген POMGnT1; локус 1q34.1) или фукутин-связанного белка (ген FKRP; локус 19q13.3)

3) ВМД Фукуямы

(ВМДФ; англ. – FCMD); дефект фукутина; ген FCMD; локус 9q31-q33

4) ВМД с гипертрофией мышц

(ВМД1С; англ. –MDС1C); дефект фукутин-связанного белка (ген FKRP; локус 19q13.3)

5) ВМД с аномальным гликозилированием альфа-дистрогликана и тяжёлой умственной отсталостью

(ВМД1D; англ. –MDС1D); дефект ацетилгликозилтрансферазоподобного белка (ген LARGE; локус 22q12.2-q13.1)

6) ВМД с псевдогипертрофией, макроглоссией и дыхательной недостаточностью

дефект гликозилирования и отвечающий за него ген неизвестны

III. Дефекты белков эндоплазматического ретикулума и ядра

1) Синдром ригидного позвоночника

(СРП; англ. – RSS); дефект селенопротеина N1; ген SEPN1; локус 1p35-p36 или дефект селеноцистеин-связывающего белка SBP2

2) LMNA-дефицитная ВМД

дефект ламинаА/С; ген LMNA; локус 1q21.2

IV. Прочие ВМД

1) ВМД с нарушением структуры митохондрий

дефект холин киназы-бета; ген CHKB; локус 22q13.33

2) и т.д….

* в скобках указаны русско- и англоязычные сокращённые варианты названия, далее – дефектный белок, затем – ген и/или его локус

 

Исторические сведения

Первым описанием ВМД принято считать работу английского детского невролога Фредерика Юстейса Баттена, который в 1903г. [4] описал троих детей, с рождения страдавших слабостью проксимальных мышц конечностей; при биопсии были выявлены неспецифические изменения, характерные для хронической миопатии.

Первым термин «ВМД» предложил Расселл Говард в 1908г. [28] – в своей работе он описал ребёнка со сходной клинической картиной. В 1930г. [64] немецкий педиатр и генетик Отто Улльрих впервые выделил обособленную форму ВМД с тяжёлым течением, гиперподвижностью дистальных суставов и проксимальными контрактурами, сколиозом. Он назвал её «врождённой склероатонической мышечной дистрофией» и именно она в наше время известна как «ВМД Улльриха».

В 1960г. японский детский невролог Юкио Фукуяма с соавт. [21] впервые описал отдельную форму тяжело протекающей ВМД с вовлечением головного мозга, встречающуюся преимущественно на Японских островах, которая впоследствии получила эпонимическое название «ВМД Фукуямы».

Вскоре были описаны другие симптомокомплексы с вовлечением в патологический процесс мышц, головного мозга и органа зрения. В 1977г. в финской полуляции была впервые выделена мышечно-глазо-мозговая болезнь [54], а в 1986г. в работе [17] было показано, что ранее описанный американским нейрохирургом Артуром Эрлом Уокером [67] и датским офтальмологом Метте Варбург [69] синдром с характерным поражением головного мозга и глаз, названный «синдромом Уокера – Варбург», на самом деле является одной из тяжёлых форм ВМД.

В 1971г. английский детский невролог Виктор Дубовитц [19] описал клиническую картину «синдрома ригидного позвоночника», характеризующегося возникающими в раннем возрасте трудностями при сгибании туловища, прогрессирующим сколиозом, выраженными атрофиями мышц и суставными контрактурами.

С 1993г. ведёт свой отсчёт «молекулярная эра» развития знаний о ВМД. Именно в этом году на длинном плече 9-й аутосомы был впервые картирован ген, ответственный за развитие ВМД Фукуямы [61]. С тех пор разными авторами были описаны и другие формы ВМД, и другие гены, ответственные за их манифестацию. В настоящее время это бурно развивающаяся отрасль неврологии и нейрогенетики, имеющая большой потенциал для разработки новых методов лечения на молекулярном уровне.

 

Эпидемиология, этиология и патогенез

Эпидемиология ВМД изучена недостаточно. В северо-восточных областях Италии, например, заболеваемость за период с 1979 по 1993гг. составила 4,65 на 100.000 населения, распространенность – 6,8 на 1.000.000 населения. В западной Швеции за аналогичный период заболеваемость ВМД составила 2,6 на 100.000 живорождённых, распространённость – 2,5 на 100.000 населения. Распространённость ВМД Фукуямы в Японии оценивается как 7-12 случаев на 100.000 детей, составляя около 50% от всех случаев миодистрофии Дюшенна. Лишь у 25-50% пациентов с ВМД выявляется какая-либо известная генная мутация.

Наиболее распространёнными из ВМД являются мерозин-дефицитная ВМД типа 1А (30-40%) и ВМД Улльриха (ок. 10%). Самые редкие формы – ВМД с аномальным гликозилированием альфа-дистрогликана и тяжёлой умственной отсталостью (MDC1D), интегрин-дефицитная ВМД и мерозин-дефицитная ВМД типа 1В (MDC1B).

У ВМД не имеется какого-либо преобладания в зависимости от пола или расовой принадлежности.

Показатели летальности от ВМД неизвестны; однако, можно сказать, что основными причинами смерти при ВМД являются дыхательная недостаточность, бульбарные расстройства, судорожный синдром и сопутствующее поражение головного мозга.

Большинство генов, дефект которых обуславливает развитие той или иной формы ВМД, имеют отношение к функции дистрофин-ассоциированного протеинового комплекса (ДАПК). Этот комплекс прикрепляет сократительные белки мышечного волокна к сарколемме и другим мышечным волокнам (внеклеточному матриксу) посредством других белковых комплексов. Генетический дефект приводит либо к патологии протеинов внеклеточного матрикса, либо к нарушениям процесса гликозилирования α-дистрогликана (рис.1).

dystrophin-associated protein complex (DAPC)_4_rus

Рис.1. Схематическое изображение белков, вовлечённых в патологический процесс при ВМД, их локализации и взаимодействий: ламинина-α2, интегрина-α7, коллагена VI, α-дистрогликана, гликозилтрансфераз (POMT1, POMT2, POGnT1, фукутина, FKRP и LARGE), селенопротеина-N.

Использованные сокращения и иноязычные термины: АГ – аппарат Гольджи; ЭР – эндоплазматический ретикулум; Perlecan – перлекан; αDG и βDG – альфа- и бета-дистрогликан; FKRP – фукутин-связанный белок; POMGnT1 – β-1,2-N-ацетилглюкозаминилтрансфераза-1 протеин-О-связанной маннозы; POMT1 и POMT2 — протеин-О-маннозилтрансфераза-1 и -2; LARGE – ацетилгликозилтрансферазоподобный белок

(источник: Reed U.C. Congenital muscular dystrophy. Part I: a review of phenotypical and diagnostic aspects // Arq. Neuropsiquiatr., 2009. – Vol.67. – N.1. – P.144-168, в собственной модификации)

 

Относительно недавно описан подтип ВМД, связанный с дефектом ядерного белка ламина A/C (ген LMNA) [52].

Большинство белков, нарушение функции которых приводит к развитию ВМД, прикреплены к ДАПК или изменяют процессы его гликозилирования. Этот крупный мультимерный комплекс посредством дистрофина и трансмембранных белков соединяет внутриклеточный актиновый цитоскелет с внеклеточным матриксом. Основными функциями ДАПК являются: 1) обеспечение устойчивости сарколеммы к повторным нагрузкам, которым она подвергается при мышечных сокращениях; 2) участие в передаче клеточных сигналов; 3) опорная для мембранных белков.

156кДа-компонентом ДАПК является полигликозилированный белок α-дистрогликан. Внеклеточный α-дистрогликан, как и трансмембранный β-дистрогликан, кодируется одним и тем же геном – DAG1. Два нековалентно связанных гликопротеина образуются позже, путём посттрансляционного гидролиза. Тканеспецифическое гликозилирование α-дистрогликана приводит к образованию продуктов различной молекулярной массы – 156 кДА в скелетной мускулатуре, 120 кДа – в головном мозге и периферических нервах.

β-дистрогликан, являясь трансмембранным белком, взаимодействует с С-концевым участком α-дистрогликана во внеклеточном пространстве и с дистрофином в цитоплазме. Нокаут (полное выключение экспрессии) гена DAG1 несовместим с жизнью, т.к. при нём не образуется мембрана Рейхерта, отделяющая систему материнского кровообращения от системы кровообращения эмбриона. Обусловленное выключение экспрессии DAG1 в скелетной мускулатуре в эксперименте приводит к отсутствию формирования ДАПК и развитию мышечной дистрофии у лабораторных мышей. Такое же выключение DAG1, но уже в тканях головного мозга, нарушая структуру пограничной глиальной мембраны, приводит к дефектам стратификации коры за счёт избыточной миграции нейронов в субарахноидальное пространство; при этом развивается т.н. «булыжниковая» лиссэнцефалия (ранее называемая лиссэнцефалией II типа, в отличие от I типа – классического). Такую картину можно наблюдать при некоторых формах ВМД (напр., синдроме Уокера – Варбург, мышечно-глазо-мозговой болезни, ВМД Фукуямы). О-гликозилирование, в частности, О-маннозилирование α-дистрогликана играет значительную роль во взаимодействии с белками внеклеточного матрикса, такими как ламинин, неурексин, агрин и перлекан. Дефекты ламинина-α2 (ранее называвшегося мерозином) вызывают ВМД 1А типа (мерозин-дефицитную ВМД). Блок гликозилирования α-дистрогликана – причина части ВМД, таких как синдром Уокера – Варбург, мышечно-глазо-мозговая болезнь, ВМД Фукуямы, ВМД с гипертрофией мышц, ВМД с аномальным гликозилированием альфа-дистрогликана и тяжёлой умственной отсталостью, а также некоторых форм поясно-конечностных мышечных дистрофий (ПКМД): мягко протекающих форм 2I, 2K и 2L.

 

Отдельные формы ВМД

 

Мерозин-дефицитная ВМД

 

Мерозин-дефицитная ВМД (вариант MDC1A) – самая распространённая форма ВМД, в некоторых странах (Франция, Великобритания, Бразилия) достигающая 30-40% среди всех форм ВМД. В других странах (Австралия, Япония, Италия) чаще встречаются другие формы.

Впервые описана в 1994г. [62]; в том же году было показано [27], что эта форма ВМД связана с дефектом локуса 6q2, и вскоре [26] были впервые выявлены гомозиготные мутации гена ламинина-α2 (устаревшее название – мерозин) LAMA2 у двух пациентов, описанных в работе [62]. Любопытно, что мутация-основатель (Cys967Stop), по всей видимости, происходит из Албании [16].

LAMA2 – очень крупный ген, занимающий 260 кб геномной ДНК. Его кодирующая часть разделена на 65 экзонов. Различные мутации в гене LAMA2 могут приводить к разным клиническим формам заболевания от тяжелых, при которых ламинин-α2 полностью отсутствует, до промежуточных и мягких, при которых наблюдается количественное снижение белка или присутствуют его дефектные варианты. Большой размер гена LAMA2 и разнообразие мутаций, часть которых не выявляется рутинными методами, затрудняют и удорожают ДНК-диагностику мерозин-дефицитной ВМД, однако в мире накоплены обширные клинико-молекулярно-генетические данные.

Полипептидная цепь мерозина включает 3088 аминокислот и 22 сигнальные последовательности и имеет доменную структуру. Шесть белковых доменов выполняют специфические функции в белковой молекуле. В мышечном волокне мерозин локализован во внеклеточном матриксе и обеспечивает сцепление белков сарколеммы и коллагеновых волокон. Он представляет собой гетеротример, состоящий из трех полипептидных цепей — тяжелой цепи α2 и двух легких цепей β1 и γ1. Выделяют длинное плечо и 3 коротких плеча мерозина. Длинное плечо сформировано 3 закрученными вдоль оси полипептидными цепями и стабилизируется дисульфидными связями и взаимодействует с белками дистрогликанового комплекса саркомеры мышечных волокон. Короткие плечи формируют крестообразную структуру и обеспечивают связь мерозина с коллагеном VI типа межклеточных пространств (рис. 2).

 

laminin_rus

Рис.2. Схематическое изображение структуры мерозина (ламинина- α2) (источник: http://www.sigmaaldrich.com/content/dam/sigma-aldrich/life-science/metabolomics/enzyme-, в собственной модификации)

 

Предполагается, что основная функция ламинина-α2 заключается в обеспечении сцепления и правильной ориентации миофибрилл мышечного волокна посредством его взаимодействия с коллагеновыми структурами межклеточных пространств и белками сарколеммы. Взаимодействие мерозина с белками сарколеммы осуществляется с помощью двух механизмов: с одной стороны, он является лигандом α-дистрогликанов, входящих в дистрофин-гликопротеиновый комплекс, с другой – он взаимодействует с мембранным рецептором миофибрилл – интегрином. Поэтому недостаточность ламинина-α2 приводит к вторичной недостаточности интегрина-α7 и α-дистрогликана (но не дистрофина или саркогликанов) с последующим нарушением миогенеза, синаптогенеза, обеспечения функции силы мышц и их механической стабильности.

В большинстве случаев заболевание проявляется в первые полгода жизни, а чаще уже с рождения – отмечается выраженная мышечная гипотония, слабость (преимущественно мышц туловища и проксимальных отделов рук и ног) (рис.3), трудности при вскармливании (дисфагия), нарушения дыхания (респираторный дистресс-синдром).

merosin-deficient CMD_pectoral folds

Рис.3. «Грудные складки» у ребёнка с мерозин-дефицитной ВМД, обусловленные выраженной слабостью проксимальных отделов рук. (источник: http://neuromuscular.wustl.edu/pics/biopsy/cmd/cmdtrunkfold2vsm.jpg)

ВИДЕО: ДВИГАТЕЛЬНЫЕ НАВЫКИ И ТОНУСНЫЕ РАССТРОЙСТВА У 9-МЕСЯЧНОГО МАЛЬЧИКА С МЕРОЗИН-ДЕФИЦИТНОЙ ВМД

Иногда низкую двигательную активность плода можно заметить ещё внутриутробно, при контрольных УЗИ. Больные дети не способны самостоятельно ползать по неровной поверхности, садиться, хотя большинство из них могут сохранять позу, будучи посаженными. Вставать и ходить с поддержкой способны лишь 25% из них. Мышцы лица вначале не страдают, однако, иногда на поздних стадиях может развиваться наружная офтальмоплегия. Типично раннее развитие контрактур крупных суставов и межфаланговых суставов кистей, которые в основном и ответственны за снижение мобильности. С течением времени прогрессируют также ригидность позвоночника и его деформации, всё более ограничивающие подвижность пациентов. Кардиомиопатия нехарактерна, хотя те или иные нарушения со стороны сердечной деятельности встречаются у трети больных и могут явиться непосредственной причиной смерти. Мышечная слабость прогрессирует довольно медленно или не прогрессирует вовсе; смерть больных наступает, как правило, от дыхательной недостаточности в возрасте 10-30 лет.

Вовлечение нервной системы также характерно для этой формы ВМД. Из-за того, что α2-цепь ламинина экспрессируется также в базальной мембране комплекса «шванновская клетка – аксон», развивается демиелинизирующая полинейропатия, далеко не всегда проявляющаяся клинически. Она вначале представлена исключительно моторной; поражение сенсорных волокон присоединяется в более позднем возрасте. Немиелинизированные волокна, в которых ламинин-α2 не экспрессируется, в процесс не вовлекаются. А вот поражение ЦНС – диагностически важный признак. Хотя роль ламинина-α2 в миелинизации ЦНС до сих пор неясна, он обнаружен в базальной мембране всех мозговых сосудов и функция его связывается с обеспечением избирательной проницаемости гематоэнцефалического барьера. Поражение ЦНС проявляется изменениями на МРТ и, иногда, клинически. В частности, у 10-30% больных могут быть судорожные припадки (как правило, это сложные парциальные приступы с атипичными абсансами), ещё меньшая часть пациентов страдает негрубым интеллектуальным снижением. МРТ (реже – КТ) в большинстве случаев (но не во всех!) позволяет выявить поражение белого вещества головного мозга (гипо- и гиперинтенсивный сигналы от белого вещества в режимах Т1 и Т2 соответственно); наиболее типично двустороннее поражение перивентрикулярного белого вещества теменных, лобных и височных отделов (см. рис. 4). В настоящее время принято считать, что в данном случае имеет место не гипомиелинизация как таковая, а повышение содержания свободной воды в белом веществе, вызванное нарушением проницаемости гематоэнцефалического барьера, связанным с дефицитом ламинина-α2 [11]. Интересно, что внутренняя капсула, мозолистое тело, подкорковые узлы, зрительные бугры и мозжечок не поражаются. Эти выраженные и стойкие изменения, как правило, не вызывают очаговой неврологической симптоматики, не сопровождаются снижением интеллекта и расстройствами психики, т.е. бессимптомны. Именно поэтому подозрение на ВМД даже без симптомов поражения ЦНС является показанием для проведения МРТ головного мозга. При этом надо учитывать, что в периоде новорожденности до 6 месяцев жизни МРТ малоинформативна для характеристики белого вещества из-за физиологической гипомиелинизации. Ранней диагностике может препятствовать отягощенный перинатальный анамнез, поначалу «маскирующий» генетическую природу болезни [1]. В дифференциальной диагностике с перинатальной патологией и лейкодистрофиями помогает широко доступное определение активности КФК.

MDC1A_brain MRI

Рис.4. Множественные очаги гипомиелинизации в белом веществе головного мозга у ребёнка с мерозин-дефицитной ВМД (источник: Reed U.C. Congenital muscular dystrophy. Part I: a review of phenotypical and diagnostic aspects // Arq. Neuropsiquiatr., 2009. – Vol.67. – N.1. – P.144-168)

 

В литературе имеется несколько сообщений о наличии структурных изменений головного мозга: расширении боковых желудочков; фокальной корковой дисплазии (ок. 4% случаев); пахигирии, полимикрогирии и/или агирии затылочных долей; гипоплазии моста мозга и/или мозжечка (понтоцеребеллярная гипоплазия); гипоплазии мозолистого тела, гипофиза. Бывает, что МРТ-картина напоминает таковую при лейкоэнцефалопатии, с перивентрикулярными и субкортикальными очагами. Как и поражение белого вещества, эти аномалии обычно не проявляются клинически.

Клинические признаки мерозин-дефицитной ВМД находят объяснение в характеристиках гена и белка: очень раннее начало большинства случаев объясняется участием мерозина в формировании мышечных волокон в эмбриогенезе; полинейропатия и демиелинизация головного мозга отражают экспрессию LAMA2 не только в поперечнополосатых мышцах (базальной мембране), но также в периферических нервах и ЦНС (главным образом в шванновских клетках и синаптических структурах).

Зрение у больных не страдает, хотя при исследовании зрительных и соматосенсорных вызванных потенциалов выявляется их нарушение.

Клинически более мягкие («атипичные») формы (около 12% случаев), при которых мутации гена LAMA2 (обычно это миссенс-мутации) приводят не к полному, а лишь частичному дефициту мерозина, отличаются менее тяжелым течением миодистрофии: более поздним началом (вплоть до 12 лет!), возможностью ходьбы; при поздних формах встречается псевдогипертрофия мышц, нехарактерная для «классического» варианта. Эти формы могут напоминать более мягко протекающие ПКМД. Ходьба, кстати, возможна и у больных с полным отсутствием мерозина. Встречаются случаи развития эпилептических припадков при относительно «мягкой» выраженности мышечных нарушений. Необычное течение мерозин-дефицитной ВМД описано в работе [66]: больная с полным отсутствием мерозина и гомозиготностью по нонсенс-мутации LAMA2 ходила самостоятельно до 7 лет, когда начались эпилепсия и деменция, после чего утратила способность ходьбы; при МРТ, кроме поражения белого вещества, выявлялась распространенная двусторонняя затылочная микрополигирия. Наконец, известны случаи мерозин-дефицитной ВМД без изменений МРТ. Таким образом, клинический спектр этого заболевания значительно шире, чем предполагалось ранее, что необходимо учитывать при отборе больных для молекулярно-генетической и иммуногистохимической диагностики, не ограничиваясь «классическим» фенотипом.

Информативным лабораторным показателем является уровень КФК сыворотки крови, который всегда повышен при этом заболевании (кроме, пожалуй, его финальных стадий). Чаще уровень КФК превышает 1000 Е/л (описаны случаи повышения до 7000 Е/л!) и находится в диапазоне 1000-1500 Е/л. С возрастом её активность снижается, что отражает далеко зашедший процесс и значительную утрату мышечной массы. Определение уровня КФК позволяет провести дифференциальный диагноз с перинатальной патологией и лейкодистрофиями, при которых он остаётся нормальным.

При биопсии мышц у младенцев выявляется гистологическая картина выраженного воспаления, что может встречаться при детском полимиозите, полимиозите с включениями (редкая форма полимиозита, протекающая с дистальной слабостью). В этом возрастном периоде лишь изредка видны дегенерирующие и регенерирующие мышечные волокна. Однако с течением времени картина воспаления становится всё более стёртой, замещаясь картиной дистрофии с вариабельным диаметром волокон и разрастанием соединительной ткани в эндомизии (рис.5).

MDC1A_muscle biopsy

Рис.5. Дистрофический паттерн при окрашивании среза биоптата мышцы гематоксилин-эозином, характерный для мерозин-дефицитной ВМД (источник: Reed U.C. Congenital muscular dystrophy. Part I: a review of phenotypical and diagnostic aspects // Arq. Neuropsiquiatr., 2009. – Vol.67. – N.1. – P.144-168)

 

В отличие от других мышечных дистрофий, например, Дюшенна – Гризингера, процессы регенерации менее выражены. С возрастом гистологическая картина стабилизируется, приобретая черты миопатии с обширной фиброзно-жировой инфильтрацией. Для мерозин-дефицитной ВМД характерна диссоциация между выраженными изменениями гистологической картины и сравнительно негрубой для таких изменений клинической симптоматикой.

Крайне редко применяется гистологическое исследование биоптата кожи – ламинин-α2 экспрессируется также в базальной мембране на границе между эпидермисом и дермой.

При ЭНМГ, как правило, выявляются признаки первично-мышечного поражения (миопатии), более выраженные в проксимальных, нежели в дистальных мышцах, и снижение скорости проведения как признак демиелинизирующей полинейропатии. Зрительные и соматосенсорные вызванные потенциалы нарушены у большинства больных, хотя функция зрения при этом не страдает.

Иммуногистохимическое исследование на ламинин-α2 позволяет верифицировать диагноз: при мерозин-дефицитной ВМД он не выявляется (рис.6). При наличии частичной экспрессии рекомендуется провести повторное окрашивание с использованием антител к другим участкам ламинина-α2.

MDC1A_immunochemistry_M- and M+ control

Рис.6. Иммуногистохимический анализ биоптата мышцы на ламинин-α2 у больного мерозин-дефицитной ВМД (М-) и, для сравнения – мерозин-позитивной ВМД (М+). В первом случае окрашивания не происходит, ламинин-α2 не синтезируется; во втором случае экспрессия ламинина-α2 нормальная. (источник: Reed U.C. Congenital muscular dystrophy. Part I: a review of phenotypical and diagnostic aspects // Arq. Neuropsiquiatr., 2009. – Vol.67. – N.1. – P.144-168)

 

При полном дефиците ламинина-α2 наблюдается также снижение содержание в мышцах α-дистрогликана, ламинина-β2 и интегрина-α7.

Иммуногистохимическое исследование на ламинин-α2 и молекулярная диагностика возможны также на трофобластах, полученных при биопсии ворсин хориона в рамках пренатальной диагностики.

Лечение является симптоматическим и подбирается индивидуально. Обязательно включается физиотерапия и упражнения на растяжку для улучшения двигательных функций и профилактики контрактур. Широко используются вспомогательные приспособления: трости, ходунки, ортезы, коляски. Применяются ортопедические хирургические вмешательства с целью коррекции деформаций ног и сколиоза. Необходимо проводить постоянное наблюдение за функцией дыхания, при необходимости подключая ребёнка к аппарату искусственной вентиляции. Полезны занятия с логопедом, наблюдение детского диетолога (из-за частых проблем с вскармливанием и отставания в физическом развитии). При выраженных нарушениях глотания и недостатке питания производится гастростомия.

Что касается лекарственной терапии, то возможно применение глюкокортикостероидов (преднизолон) в дозах, рекомендованных для лечения миодистрофии Дюшенна – Гризингера (0,75 мг/кг/сут). Проводимое под тщательным наблюдением педиатра, оно в большинстве случаев даёт выраженный и длительный положительный эффект, позволяя намного дольше сохранить двигательные функции.

В настоящее время на лабораторных животных (мышиной модели мерозин-дефицитной ВМД – dy-мышах) активно разрабатываются новые перспективные генетические методы лечения этого заболевания.

В 1998г. [43] была описана форма ВМД в кровнородственной семье из Объединённых Арабских Эмиратов, имевшая чёткий аутосомно-рецессивный тип наследования и характеризовавшаяся слабостью шейных мышц и проксимальных мышц конечностей с положительным симптомом Говерса, генерализованной мышечной гипертрофией и гипотонией, ригидностью позвоночника, контрактурами ахилловых сухожилий и ранним развитием дыхательной недостаточности, связанной со слабостью диафрагмы. Также была описана слабость лицевой мускулатуры, атрофии грудино-ключично-сосцевидных и грудных мышц. У некоторых пациентов отмечались эпизоды рабдомиолиза. Интеллект больных не страдал, изменений на МРТ не было выявлено. Уровень КФК был существенно повышен, а при биопсии мышц были выявлены дистрофические изменения. При этом обнаруженный дефицит ламинина-α2 в мышцах не был связан с патологией в локусе LAMA2 6q22-q23 (т.е., оказался вторичным). Позднее проведённый анализ этой семьи, а также 2 детей из семьи, выявленной в Германии, показал связь дефицита ламинина-α2 с локусом 1q42. Эта форма получила название мерозин-дефицитной ВМД типа 1В (англ. – MDC1B).

 

ВМД Улльриха

 

Наряду с ВМД (миопатией) Бетлема – аллельным аутосомно-доминантным более мягким вариантом ВМД Улльриха, – которая наследуется по аутосомно-рецессивному типу, эти два заболевания относятся к т.н. «коллаген-VI-ассоциированным миопатиям». При этом ВМД Улльриха является менее клинически гетерогенной со значительным преобладанием «классических» тяжёлых форм, в то время как ВМД Бетлема отличается существенным разнообразием фенотипических проявлений.

Коллаген-VI – постоянно встречающийся белок внеклеточного матрикса, присутствующий в строме внутренних органов, а также образующий микрофибриллярную сеть, тесно связанную с базальной мембраной в большинстве тканей организма. Он состоит из трёх пептидных цепей, каждая из которых кодируется отдельным геном: α1(VI) и α2(VI), с молекулярной массой по 140 кДа, ген COL6A1 и COL6A2 соответственно (оба занимают локус 21q22.3) и α3(VI), с молекулярной массой 260-330 кДа (размеры зависят от степени гликозилирования), ген COL6A3, локус 2q37. Мутации этих трёх генов (к настоящему времени всего их описано около 80) приводят к развитию широкого спектра коллаген-VI-ассоциированных миопатий – от более тяжёлых форм ВМД Улльриха до (через промежуточные варианты) более мягких форм ВМД Бетлема. Кроме того, с мутациями гена COL6A2 связано такое заболевание, как миосклероз, при котором на первый план выходят грубые распространённые контрактуры конечностей и позвоночного столба. Недавно были идентифицированы ещё 3 цепи коллагена-VI (α4, α5 и α6); заболеваний, связанных с их дефектами, пока ещё не выявлено [22].

Следует заметить, что в последнее время появляются данные о возможности аутсомно-доминантного наследования ВМД Улльриха [2]. Кроме того, изредка встречаются случаи развития типичного фенотипа ВМД Улльриха при отсутствии каких-либо мутаций генов COL6A1, COL6A2 и COL6A3, а также при нормальном содержании коллагена-VI в межуточной ткани (рис.7). Предполагается, что причиной этого может быть дефект пока ещё не идентифицированного белка, взаимодействующего с коллагеном-VI  в сарколемме, вызывающий нарушение прикрепления коллагена-VI к базальной мембране интерстиция [30], либо мутации в промоутерных регионах или интронах вышеуказанных генов [46]. Всё это, безусловно, расширяет современные представления о гетерогенности этого заболевания.

 

ullrich CMD_collagen microphoto

Рис.7. Электронные микрофотографии микрофибриллы коллагена-VI в норме (А) и в случае ВМД Улльриха (В), при котором не выявлено мутаций генов, ответственных за синтез коллагена-VI. Обращают на себя внимание причудливые агрегаты микрофибрилл, синтезируемых фибробластами; предполагается, что здесь имеет место дефект гена, ответственного за синтез неизвестного белка, каким-то образом взаимодействующего с коллагеном-VI. (источник: http://mda.org/sites/default/files/Lamande01.jpg)

 

Впервые оно было описано в 1930г. немецким педиатром и генетиком Отто Улльрихом [64], который выделил обособленную форму ВМД с тяжёлым течением, гиперподвижностью дистальных суставов и проксимальными контрактурами, сколиозом. Он назвал её «врождённой склероатонической мышечной дистрофией», причём под «атоническим компонентом» подразумевал уникальное сочетание мышечной слабости с поразительной по своим проявлениям гиперподвижностью в суставах, а «склеротическим компонентом» – распространённые проксимальные контрактуры. В течение последующих десятилетий ВМД Улльриха выделялась в качестве отдельной нозологической единицы лишь в Европе и Японии. Когда мутации генов, отвечающих за синтез коллагена-VI, были обнаружены при миопатии Бетлема, итальянскими учёными в 2001г. было сделано предположение о её сходстве с ВМД Улльриха, после чего мутации тех же генов были выявлены и при последнем заболевании.

Данные о распространённости ВМД Улльриха весьма скудны, однако ориентировочно она составляет 0,13 на 100.000 населения. Для сравнения – распространённость ВМД Бетлема оценивается в 0,77 на 100.000 населения [45]. В целом, коллаген-VI-ассоциированные миопатии – одна из наиболее распространённых подгрупп среди врождённых миодистрофий.

Как уже было сказано ранее, возможна презентация коллаген-VI-ассоциированные миопатий как в виде крайних, «классических» фенотипов, так и  виде множества «переходных» вариантов. Отсюда понятно, что целесообразно выделение «ядра» клинической картины заболевания – это врождённая мышечная гипотония и слабость, гиперподвижность дистальных суставов в сочетании с врождёнными проксимально-аксиальными контрактурами, вовлекающими тазобедренные, плечевые, коленные, локтевые суставы и позвоночник. Соотношение гиперподвижности и контрактур весьма вариабельно – от случаев с лёгкой гипермобильностью суставов до случаев грубых распространённых контрактур (миосклероз). В тяжёлых случаях гиперподвижность дистальных суставов может со временем переходить в их контрактуры или отсутствовать изначально.

Проявления ВМД Улльриха заметны уже с рождения или развиваются в течение первого года жизни. Однако зачастую подозрение на нервно-мышечное заболевание возникает не сразу, а только тогда, когда ребёнок начинает отставать в моторном развитии. Возможны указания на низкую двигательную активность плода во время беременности, но многоводие, которое встречается при некоторых врождённых заболеваниях мышц и связано, как считается, в таких случаях с низкой глотательной активностью плода, для ВМД Улльриха нехарактерно.

Симптоматика при рождении включает в себя мышечную гипотонию и слабость в сочетании с выраженной гиперподвижностью в дистальных суставах. В то же время проксимальные контрактуры и деформации скелета выявляются лишь у 50% пациентов. Особенно бросается в глаза пассивная гиперэкстензия пальцев, кистей и стоп – например, пальцы рук можно с лёгкостью разогнуть до соприкосновения с тыльной поверхностью предплечья; при этом кисти могут свисать, что весьма напоминает картину синдрома Элерса – Данлó (рис.8).

ullrich CMD_newborn

 

Рис.8. Презентация ВМД Улльриха у новорождённого: обращают на себя внимание контрактуры в локтевых суставах, «свисающие» кисти, кифоз. (источник: Bönnemann C.G. The collagen VI-related myopathies: Ullrich congenital muscular dystrophy and Bethlem myopathy / In: Handbook of Clinical Neurology, Vol. 101 (3rd series) Muscular Dystrophies. — A.A.Amato and R.C.Griggs, Eds. — Elsevier B.V., 2011. – P.82)

 

У 50% пациентов наблюдается врождённая дисплазия/вывих тазобедренного сустава. Встречается врождённая приведённая стопа, однако, чаще имеется стойкое разгибание стопы из-за гиперподвижности в голеностопном суставе. Уже при рождении обращают на себя внимание выступающие пяточные кости, которые наряду со своеобразной, «мягкой» поверхностью подошвы сохраняются в течение всей жизни больного с типичной ВМД Улльриха (рис.9), но не являются её отличительным симптомом, т.к. встречаются и при других врождённых заболеваниях, протекающих с выраженной мышечной гипотонией.

Aullrich CMD_prominent calcaneus

Bullrich CMD_prominent calcaneus and soft plantar skin

 

Рис.9. ВМД Улльриха: A – «выступающая» пятка; B – выступающие пятки и «мягкая» поверхность подошв. (источники: А — Lampe A.K., Bushby K.M.D. Collagen VI-related muscle disorders // J. Med. Genet., 2005. – Vol.42. – P.673–685; В — Bönnemann C.G. The collagen VI-related myopathies: Ullrich congenital muscular dystrophy and Bethlem myopathy / In: Handbook of Clinical Neurology, Vol. 101 (3rd series) Muscular Dystrophies. — A.A.Amato and R.C.Griggs, Eds. — Elsevier B.V., 2011. – P.83 )

 

Среди других врождённых симптомов могут встречаться кривошея, кифосколиоз, контрактуры в тазобедренных, коленных и локтевых суставах. Тем не менее, даже при наличии таких контрактур, степени клинической картины врождённого множественного артрогрипоза они не достигают. В целом можно сказать, что гиперподвижность суставов более типична в качестве врождённого признака ВМД Улльриха, чем контрактуры. Обычно чем более выражены контрактуры при рождении, тем лучше они регрессируют в течение последующих нескольких месяцев жизни; однако, у некоторых пациентов развиваются новые, прогрессирующие контрактуры.

В наиболее тяжёлых случаях больные так и не приобретают способности самостоятельно ходить, некоторые из них могут ползать. Однако, как правило, дети всё-таки начинают ходить, хотя и с задержкой, а иногда – только при помощи вспомогательных устройств. Правда, через некоторое время (в возрасте от 3,5 лет до периода молодости, в среднем – к 10 годам) способность к ходьбе утрачивается – как из-за нарастающей мышечной слабости, так и, главным образом, из-за прогрессирования контрактур (прежде всего, коленных и тазобедренных суставов). При этом прогрессирование контрактур происходит быстрее, чем прогрессирование мышечной слабости (рис.10). Именно поэтому у некоторых детей наблюдается период, когда они начинают ходить на коленях – ведь разогнуть их мешают контрактуры, а сила в мышцах бедра ещё остаётся достаточной для такого способа передвижения. Мышечная слабость имеет тенденцию к генерализации, с вариабельным распределением в зависимости от индивидуальных особенностей каждого конкретного пациента, при этом антигравитационная сила (т.е., сила мышц, противодействующая естественной силе тяжести) сохраняется на всём протяжении заболевания даже в тяжёлых случаях.

ullrich CMD_habitus

Рис.10. ВМД Улльриха, внешний вид больных: A – ребёнок может ходить, обращают на себя внимание контрактуры в коленных и локтевых суставах, гиперэкстензионная установка стоп; B – ребёнок не может ходить, обращают на себя внимание типичные контрактуры: в области плечевого пояса и грудной клетки, в тазобедренных, коленных, локтевых суставах, а также ахилловых сухожилий. (источник: Bönnemann C.G. The collagen VI-related myopathies: Ullrich congenital muscular dystrophy and Bethlem myopathy / In: Handbook of Clinical Neurology, Vol. 101 (3rd series) Muscular Dystrophies. — A.A.Amato and R.C.Griggs, Eds. — Elsevier B.V., 2011. – P.83)

 

ВИДЕО: ДВИГАТЕЛЬНЫЕ НАВЫКИ 4-ЛЕТНЕГО МАЛЬЧИКА С ВМД УЛЛЬРИХА

 

По мере прогрессирования контрактур с вовлечением позвоночника, грудной клетки, локтевых, коленных, тазобедренных суставов и длинных сгибателей пальцев гиперподвижность в дистальных суставах зачастую сохраняется вплоть до самых поздних стадий болезни. Наиболее выражена она в межфаланговых суставах кистей рук, даже дистальных (рис.11); впрочем, в связи с присоединением контрактуры длинных сгибателей пальцев, переразгибание пальцев в запястно-фаланговых суставах становится всё более и более проблематичным.

Aullrich CMD_distal joints hyperextension_1

Bullrich CMD_distal joints hyperextension_2

Рис.11. ВМД Улльриха, феномен гиперэкстензии в дистальных суставах – межфаланговых и пястно-фаланговых, голеностопном, плюснефаланговом. (источники: А — Bönnemann C.G. The collagen VI-related myopathies: Ullrich congenital muscular dystrophy and Bethlem myopathy / In: Handbook of Clinical Neurology, Vol. 101 (3rd series) Muscular Dystrophies. — A.A.Amato and R.C.Griggs, Eds. — Elsevier B.V., 2011. – P.83; В — Lampe A.K., Bushby K.M.D. Collagen VI-related muscle disorders // J. Med. Genet., 2005. – Vol.42. – P.673–685)

 

Сколиоз, который может быть выраженным и прогрессирующим, часто представляет собой серьёзную проблему для пациентов с ВМД Улльриха и может потребовать хирургического вмешательства. Он может развиться из врождённого кифосколиоза или дебютировать у ходячих пациентов до того, как они утратят способность к ходьбе, либо у неходячих пациентов, а также по достижении подросткового возраста (рис.12). Возможно, что выраженная ригидность позвоночника может в той или иной степени задержать развитие сколиоза.

ullrich CMD_Xray_scoliosis

Рис.12. Рентгенологическая картина прогрессирующего сколиоза у пациента с ВМД Улльриха. Последовательно показаны рентгенограммы грудной клетки одного и того же пациента в возрасте 9 лет, 10 лет (в положении сидя) и 12 лет (в положении лёжа). (источник: Allamand V. et al. ColVI myopathies: where do we stand, where do we go? // Skeletal Muscle, 2011. – Vol.1. – N.1. – P.30)

 

Остеопения часто встречается у пациентов с ВМД Улльриха (в том числе описана и в его классических работах).

Контрактуры, прогрессирующие независимо от мышечной слабости, и персистирующая гиперподвижность в мелких суставах характеризуют ВМД Улльриха как заболевание, поражающее одновременно скелетную мускулатуру и соединительную ткань. Кожа является органом, также вовлекаемым в патологический процесс, что приводит к развитию разнообразной дерматологической патологии у этих пациентов. Избыточное образование рубцовой ткани иногда обусловливает склонность к формированию келоидов, что важно учитывать при хирургических вмешательствах (рис.13).

ullrich CMD_keloid scar

Рис.13. Келоидный рубец при ВМД Улльриха  (источник: Lampe A.K., Bushby K.M.D. Collagen VI-related muscle disorders // J. Med. Genet., 2005. – Vol.42. – P.673–685)

 

К другим кожным проявлениям ВМД Улльриха относится фолликулярный гиперкератоз, который локализуется в основном на разгибательных поверхностях конечностей (рис.14). Он не специфичен для коллаген-VI-ассоциированных миопатий, однако, наличие его в симптомокомплексе заболевания (что чаще бывает в тяжёлых случаях) представляет дополнительную диагностическую ценность. Контрастом шероховатости и грубой текстуре участков кожи, поражённой фолликулярным гиперкератозом, выступает кожа ладоней и подошв, имеющая мягкую, «шелковистую» структуру (см. рис.8-B), как при синдроме Элерса – Данлó.

ullrich CMD_(hyper)keratosis pilaris

Рис.14. Фолликулярный кератоз при ВМД Улльриха. (источник: http://neuromuscular.wustl.edu/pics/biopsy/Ullrich/hpsmall.jpg)

 

Тенденция к гипергидрозу, наблюдающаяся при этом заболевания, подмечена ещё в классических работах Отто Улльриха.

Прогрессирующая рестриктивная дыхательная недостаточность, развивающая у большинства пациентов с тяжёлым течением заболевания в первые 15 лет жизни, обусловлена как слабостью диафрагмы и вспомогательной дыхательной мускулатуры, так и ригидностью грудной клетки. Первые её клинические проявления бывают связаны с ночной гиповентиляцией, поэтому полисомнографическое исследование при этом является самым надёжным методом мониторинга дыхательных расстройств. Всем больным необходимо проводить спирографические исследования в динамике с целью исключения снижения ФЖЕЛ. По показаниям больным проводится ночная неинвазивная искусственная вентиляция, причём в возрасте от 3 лет до зрелого возраста, что отражает вариабельность развития дыхательных расстройств у пациентов с ВМД Улльриха. В отличие от миодистрофии Дюшенна – Гризингера, респираторная поддержка может понадобиться ещё на той стадии, когда пациент способен самостоятельно передвигаться, хотя всё же в большинстве случаев это бывает, когда больной уже перестаёт ходить. После начала неинвазивной ИВЛ дыхательные расстройства стабилизируются на много лет, в то время как отсутствие респираторной поддержки при наличии признаков дыхательной недостаточности быстро приводит к смерти больного. Вообще, можно утверждать, что жизнь больного с ВМД Улльриха напрямую зависит от своевременной, грамотной и качественной респираторной поддержки.

Нарушения со стороны сердца для ВМД Улльриха нехарактерны.

Часто у больных встречаются черты челюстно-лицевой дисморфии – микрогнатия, округлое лицо, опущение нижних век, оттопыренные ушные раковины, арковидное нёбо.

Трудности при вскармливании, глотании и выраженный гастроэзофагеальный рефлюкс описаны у детей с тяжёлым течение заболевания. В таких случаях применяют периодическое кормление через назогастральный зонд, реже – питание через гастростому.

К дополнительным методам диагностики ВМД Улльриха относятся:

  • определение уровня КФК сыворотки крови;
  • визуализационные исследования мышц (УЗИ, МРТ);
  • ЭНМГ;
  • биопсия мышц и исследования фибробластов кожи;
  • молекулярный генетический анализ.

Уровень КФК сыворотки крови при ВМД Улльриха, как правило, повышен незначительно (не более чем 5-кратно).

Визуализационные исследования мышц позволяют в какой-то степени отдифференцировать некоторые разновидности ВМД. УЗИ мышц – простой и неинвазивный метод, позволяющий уточнить, имеется ли в данном случае вовлечение мышц и, соответственно, следует ли прибегать к дальнейшему, инвазивному и/или более дорогостоящему исследованию. Стандартом является исследование прямой мышцы бедра (m.rectus femoris), при котором выявляют УЗИ-картину «центрального облачка» – проявление дегенеративных изменений вокруг центральной фасции.

При МРТ мышц (как правило, прямой и латеральной широкой мышц бедра) можно выявить картину замещения мышечной ткани жировой и соединительной, начинающееся в области фасций, окружающих или прободающих мышцу (рис.15).

bethlem CMD_muscle MRI

Рис.15. Типичная МРТ-картина на Т1-взвешенных изображениях поперечных сечений плеч, бёдер и продольного сечения бёдер при коллаген-VI-ассоциированных миопатиях. Обращает на себя внимание жировая инфильтрация поражённых мышц (показано стрелками).  (источник: http://www.skeletalmusclejournal.com/content/figures/2044-5040-1-30-2-l.jpg)

В целом для ВМД Улльриха характерна визуализационная картина диффузного вовлечения мышц бедра с относительной сохранностью переднемедиальной группы (mm.sartorius, gracilis, adductor longus), а также периферического поражения икроножных мышц (более диффузного, чем при ВМД Бетлема).

ЭНМГ проводится всем пациентам с подозрением на ВМД с целью подтверждения миопатического паттерна и исключения других групп заболеваний. Признаками миопатического паттерна являются низкоамплитудные, короткие по длительности потенциалы двигательных единиц с ранним рекрутированием. Проведение по нервам конечностей при коллаген-VI-ассоциированных миопатиях сохранено.

Гистологическая картина мышечного биоптата при коллаген-VI-ассоциированных миопатиях отличается крайней вариабельностью – от практически нормальной, с маловыраженными признаками миопатических изменений в виде наличия атрофичных волокон и диспропорционального соотношения разных типов волокон, до выраженной патологической, с существенной вариабельностью диаметра волокон, грубо атрофичными волокнами, формированием внеклеточной соединительной и жировой ткани (рис.16). Как правило, с возрастом гистологические изменения прогрессируют.

OLYMPUS DIGITAL CAMERA

Рис.16. Гистологическая картина биоптата мышцы при ВМД Улльриха, окраска гематоксилин-эозином. Обращает на себя внимание вариабельность диаметра мышечных волокон, округлая форма мелких волокон, наличие внутренних ядер, разбросанные по полю зрения незрелые волокна, небольшая представленность некротических и регенеративных изменений, избыточное содержание соединительной ткани в эндомизии. (источник: http://neuromuscular.wustl.edu/ pics/biopsy/Ullrich/Ullrichhevlp1.jpg)

Иногда может наблюдаться гистологическая картина изменений в мышечных волокнах, напоминающая таковые при «стержневых» миопатиях – болезни центрального стержня и болезни множественных центральных стержней [8].

Иммуногистохимическое исследование на коллаген-VI может представлять существенную диагностическую ценность, особенно в случаях аутосомно-рецессивного наследования ВМД Улльриха (т.е., в большинстве случаев этого заболевания). Наблюдается резкое снижение концентрации, вплоть до полного отсутствия, коллагена-VI в базальной мембране, окружающей мышечные волокна (рис.17).

ullrich CMD_muscle immunohistochemistry for collagenVI

Рис.17. Иммуногистохимическая картина биоптата скелетной мышцы при ВМД Улльриха (В) в сравнении со здоровым контролем (А). Окраска с антителами к коллагену-VI выявляет практически полное его отсутствие у больного. (источник: Lampe A.K., Bushby K.M.D. Collagen VI-related muscle disorders // J. Med. Genet., 2005. – Vol.42. – P.673–685)

 

Если же имеет место аутосомно-доминантное наследование ВМД Улльриха, а такие случаи выявляются в последнее время, иммуногистохимия на коллаген-VI в матриксе будет положительной, однако, этот коллаген не будет способен должным образом прикрепляться к базальной мембране, что указывает на его дефектное строение и, соответственно, нарушенную функцию. Поэтому для точного определения расположения коллагена-VI по отношению к базальной мембране мышечных волокон необходимо провести её тщательное двойное мечение антителами к коллагену-VI и ламинину-γ1 или перлекану. Патологическое прикрепление коллагена-VI к базальной мембране показано на рис.18.

ullrich CMD_immunohistochemistry for collagenVI in AD-form

Рис.18. Иммуногистохимическое исследование биоптата скелетной мышцы на коллаген-VI у больного с аутосомно-доминантной формой ВМД Улльриха (В) в сравнении со здоровым контролем (А). У здорового индивида коллаген-VI (окрашен красным) полностью интегрирован в базальную мембрану (окрашена зелёным), что в сумме даёт жёлтое окрашивание базальной мембраны. У пациента с аутосомно-доминантной формой ВМД Улльриха, несмотря на достаточное количество коллагена-VI, нарушена его интеграция в базальную мембрану, что проявляется её зелёно-красным окрашиванием. (источник: Bönnemann C.G. The collagen VI-related myopathies: Ullrich congenital muscular dystrophy and Bethlem myopathy / In: Handbook of Clinical Neurology, Vol. 101 (3rd series) Muscular Dystrophies. — A.A.Amato and R.C.Griggs, Eds. — Elsevier B.V., 2011. – P.91)

 

Иммуногистохимическое исследование на коллаген-VI культуры фибробластов кожи проводится при сомнительных результатах исследования биоптатов мышц для выявления дефектов синтеза коллагена-VI (рис.19).

ullrich CMD_fibroblasts immunohistochemistry for collagenVI

Рис.19. Иммуногистохимическое исследование культуры фибробластов кожи на коллаген-VI (окрашен зелёным) у здорового индивида (А), больного с ВМД Улльриха (В) и больного с ВМД Бетлема (С). Обращает на себя внимание полное отсутствие коллагена-VI во внеклеточном веществе у больного с ВМД Улльриха, пониженное его содержание и менее организованное расположение у больного с ВМД Бетлема по сравнению со здоровым контролем. (источник: Lampe A.K., Bushby K.M.D. Collagen VI-related muscle disorders // J. Med. Genet., 2005. – Vol.42. – P.673–685)

 

Молекулярно-генетическое исследование – метод верификации диагноза ВМД Улльриха. Анализ мутаций в настоящее время возможен для всех экзонов, ответственных за синтез всех трёх цепей коллагена-VI. Следует подчеркнуть, что данный анализ может выявлять изменения последовательностей, значение которых в развитии заболевания может быть неясным, т.е. неизвестно, вызвала ли данная мутация заболевание или она представляет собой всего лишь проявление генного полиморфизма. В таких случаях целесообразно выявить такую же мутацию в геноме остальных членов семьи, чтобы определить механизм её наследования и понять, соответствует ли он механизму наследования имеющегося заболевания.

Если у пациента, которому клинически поставлен диагноз коллаген-VI-ассоциированной миопатии, анализ мутаций не выявил изменений в генах, ответственных за синтез коллагена-VI, или выявил мутации, роль которых в развитии заболевания неясна, показано проведение иммуногистохимического анализа культуры фибробластов кожи, а также ПЦР с обратной транскриптазой (RT-PCR) на изолированной от них РНК. Последний анализ позволяет выявить влияние «неясной» мутации на процессы сплайсинга, а также возможное наличие мутаций интронов, нарушающих процессы сплайсинга, которые не были выявлены при анализе последовательностей экзонов.

В последнее время были выявлены крупные делеции, особенно в генах COL6A1 и COL6A2, которые также невозможно определить методом геномного анализа последовательностей экзонов (являющимся дозо-нечувствительным). Такие мутации определяются с помощью дозо-чувствительных методов, таких как мультиплексная зондовая лигазо-зависимая амплификация (MLPA) и определение геномного однонуклеотидного полиморфизма. Новейшие разработки оборудования для проведения молекулярных исследований представляют собой электронные матрицы для секвенирования генома, позволяющие выявить как крупные делеции, так и нарушения интронных последовательностей.

Возможна пренатальная диагностика коллаген-VI-ассоциированных миопатий путём иммуногистохимического анализа ворсин хориона на коллаген-VI, по возможности, в сочетании с анализом сцепления.

Лечения ВМД Улльриха в настоящее время не существует, однако, имеются методы, позволяющие облегчить жизнь таких пациентов, улучшить прогноз и адаптацию. Кроме того, разрабатываются перспективные методы лечения.

Физиотерапевтическое лечение следует начинать как можно раньше, прежде всего, для профилактики прогрессирования контрактур. Широко применяются упражнения на растяжку, динамическое шинирование (техника наложения шин, позволяющая частично сохранить подвижность конечности). Тем не менее, на фоне лечения контрактуры продолжают прогрессировать; хирургические вмешательства (например, на ахилловом сухожилии) возможны, однако, после них контрактуры имеют тенденцию к рецидивированию. Вмешательства на крупных суставах малоэффективны.

Столь же малоэффективным представляется и лечение прогрессирующего сколиоза. Ношение ортезов даёт кратковременный эффект; возможно, более перспективным является применение новых ортопедических методик (например, VEPTR – вертикальное удлиняемое «титановое ребро»). Показано как можно более раннее применениt опоры для стояния для профилактики сколиоза и контрактур.

Профилактика дыхательной недостаточности заключается в регулярном проведении полисомнографии для выявления ночной гиповентиляции, предотвращении хронических инфекций дыхательных путей путём вакцинации (от гриппа и пневмококков) и агрессивной антибактериальной терапии острых бронхолёгочных инфекций. Лечение – ассистированный кашель, неинвазивная искусственная вентиляция и ИВЛ через трахеостому.

Учитывая проблемы с приёмом пищи (даже при отсутствии клинически выраженной дисфагии), обязательна консультация диетолога для составления программы питания, богатого энергетически активными веществами, кальцием и витамином D, а в тяжёлых случаях – питание через временную гастростому. Необходимо следить за уровнем кальция и витамина D, а также регулярно проводить денситометрию.

В настоящее время создана лабораторная линия мышей с недостаточностью коллагена-VI (Col6a1-/-), гистологическая картина биоптата мышц которых напоминает таковую при ВМД Бетлема. Было показано [29], что в миопатический фенотип мышиной модели вносит вклад митохондриальная дисфункция, причём ультраструктурный дефект мышечной ткани оказался частично обратим под действием циклоспорина А. Митохондрии – органеллы клетки, играющие важнейшую роль в запуске двух механизмов её гибели – апоптоза и некроза. За этот запуск отвечают селективные каналы – митохондриальные поры скачка проницаемости (mPTP), – которые открываются во внутренней мембране митохондрий при повышении концентрации ионов Ca2+ в клеточном веществе, особенно при окислительном стрессе и падении содержания аденин-нуклеотидов. Открытие mPTP приводит к набуханию митохондрий, разрыву их наружной мембраны и высвобождению внутримембранных биоактивных веществ, запускающих апоптотическую гибель клетки. Кроме того, после открытия mPTP внутренняя мембрана митохондрий становится проницаемой для протонов, разъединяющих цепь окислительного фосфорилирования, что резко снижает синтез АТФ. Циклоспорин А и его аналоги, лишённые иммуносупрессивных свойств, но имеющие ту же аффинность (к митохондриальному циклофиллину), способны ингибировать открытие этих пор.

В 2008г. было проведено открытое неконтролируемое исследование [39], в котором 5 больных с коллаген-VI-ассоциированными миопатиями (4 – с ВМД Улльриха, 1 – с ВМД Бетлема) в течение 1 месяца получали циклоспорин А в дозе 5мг/кг/сут, разделённый на 2 приёма. Результаты этого исследования оказались достаточно обнадёживающими: несмотря на отсутствие регресса мышечной слабости авторам удалось показать уменьшение интенсивности процессов апоптотической гибели клеток и стабилизацию митохондриальных пор скачка проницаемости. В настоящее время в качестве объектов клинических испытаний рассматриваются другие ингибиторы апоптоза, обладающие меньшей долгосрочной токсичностью, напр., алиспоривир (препарат «Debio-025», Швейцария).

Другим перспективным направлением разработки новых методов лечения коллаген-VI-ассоциированных миопатий является установленное в 2010г. снижение интенсивности процессов аутофагоцитоза при этих заболеваниях [24].

 

ВМД Бетлема

 

Аллельный аутосомно-доминантный вариант ВМД Улльриха, отличающийся в целом более мягким течением.

Впервые заболевание было описано в 1976г. голландскими врачами Япом Бетлемом и George K. van Wijngaarden [6] в трёх семьях из Нидерландов, в которых 28 человек страдали этим заболеванием. Позднее были описаны другие случаи заболевания, в том числе на крупной франко-канадской родословной [42], после чего был предложен эпонимический термин «миопатия Бетлема».

Связь с дефектами генов, отвечающих за синтез коллагена-VI, при ВМД Бетлема была впервые установлена в 1996-1998гг. на больших семьях из Нидерландов и США. В большинстве случаев с клинической картиной ВМД Бетлема (и, особенно, Улльриха) имеет место доминантная или рецессивная мутация одного из генов – COL6A1, COL6A2 или COL6A3. Вместе с тем показано, что при наличии явного фенотипа генетические изменения в указанных генах могут отсутствовать, что говорит о генетической гетерогенности этих двух заболеваний, объединённых термином «коллаген-VI-ассоциированные миопатии».

Распространённость ВМД Бетлема оценивается в 0,5 – 0,77 случаев на 100.000 населения.

Дебютирует заболевание, как правило, в раннем детском возрасте, медленно прогрессируя (большинство пациентов доживает до пожилого возраста). Однако у половины больных некоторые признаки могут выявляться уже при рождении или даже раньше – снижение двигательной активности плода в третьем триместре, мышечная гипотония в неонатальном периоде (она может быть незамеченной и определяться лишь ретроспективно), разгибательные контрактуры стоп или их эквиноварусная деформация (рис.20), кривошея.

bethlem CMD_clubfeet

Рис.20. ВМД Бетлема: двухсторонняя врождённая косолапость – обращают на себя внимание разгибательные контрактуры стоп. (источник: Jöbsis G.J., Boers J.M., Barth P.G., de Visser M. Bethlem myopathy: a slowly progressive congenital muscular dystrophy with contractures // Brain, 1999. – Vol.122. – Issue 4. – P.649-655)

 

Иногда единственным симптомом в раннем детстве является ходьба на цыпочках. При этом необходимо тщательно осматривать родственников пробанда на предмет субклинически выраженных контрактур и мышечной слабости, чтобы выявить наследственную природу заболевания.

Интересно, что ранние контрактуры, если они имеются, имеют тенденцию к спонтанному разрешению. В детстве у больного ребёнка может определяться только незначительная мышечная слабость в сочетании с той или иной степенью гиперподвижности в дистальных суставах. Характерна специфическая поза «сирены», при которой ребёнок сидит, соприкасаясь с полом медиальными поверхностями бёдер, голеней и стоп (рис. 21).

bethlem CMD_hyperendorotation of the hips

Рис.21. ВМД Бетлема: характерная поза ребёнка («поза сирены»), связанная с избыточной внутренней ротацией бёдер вследствие гиперподвижности суставов нижних конечностей. (источник: Jöbsis G.J., Boers J.M., Barth P.G., de Visser M. Bethlem myopathy: a slowly progressive congenital muscular dystrophy with contractures // Brain, 1999. – Vol.122. – Issue 4. – P.649-655)

 

ВИДЕО: ДВИГАТЕЛЬНЫЕ НАВЫКИ ДЕВОЧКИ 3 ЛЕТ И 3 МЕСЯЦЕВ С ВМД БЕТЛЕМА

 

К 8-10 годам жизни начинают развиваться новые контрактуры, вовлекающие ахилловы сухожилия, локтевые суставы, грудные мышцы, длинные сгибатели пальцев кисти, межфаланговые суставы II-V пальцев. Возможно присоединение контрактур и других мышц в различных комбинациях. Они могут оставаться стабильными, но могут и прогрессировать, приводя к существенному ограничению функции – например, рук из-за сгибательных контрактур (рис.22).

bethlem CMD_contractures

bethlem CMD_flexor digitorum contractures

Рис.22. ВМД Бетлема: сгибательные контрактуры в локтевых суставах, контрактуры ахилловых сухожилий, контрактуры длинных сгибателей пальцев кисти. (источник: Lampe A.K., Bushby K.M.D. Collagen VI-related muscle disorders // J. Med. Genet., 2005. – Vol.42. – P.673–685)

 

Контрактурами длинных сгибателей пальцев кисти обусловлен характерный симптом – невозможность полностью прижать ладони друг к другу (рис.23).

Аbethlem CMD_wrist sign1 (slight)

Вbethlem CMD_wrist sign2 (severe)

Рис.23. ВМД Бетлема: невозможность полностью соединить ладонные поверхности кистей друг с другом, обусловленная контрактуры длинных сгибателей пальцев кисти (А – симптом менее выражен, В – симптом более выражен). (источник: А – Lampe A.K., Bushby K.M.D. Collagen VI-related muscle disorders // J. Med. Genet., 2005. – Vol.42. – P.673–685; В — Bönnemann C.G. The collagen VI-related myopathies: Ullrich congenital muscular dystrophy and Bethlem myopathy / In: Handbook of Clinical Neurology, Vol. 101 (3rd series) Muscular Dystrophies. — A.A.Amato and R.C.Griggs, Eds. — Elsevier B.V., 2011. – P.85)

 

Ригидность позвоночного столба, если она есть, по сравнению с ВМД Улльриха менее выражена. В отличие от миодистрофии Эмери – Дрейфусса, контрактуры шеи и спины вообще наблюдаются редко, да и в целом выраженность контрактур не так сильна.

Мышечная слабость преимущественно выявляется в проксимальных отделах конечностей (рис.24), хотя может присутствовать и в дистальных. Она обычно не прогрессирует, и даже может несколько регрессировать в период полового созревания, когда отмечается общий прирост мышечной силы.

bethlem CMD_shoukder girdle atrophy

Рис.24. ВМД Бетлема: атрофия мышц плечевого пояса у мальчика в возрасте 3 года 2 месяца. (источник: Jöbsis G.J., Boers J.M., Barth P.G., de Visser M. Bethlem myopathy: a slowly progressive congenital muscular dystrophy with contractures // Brain, 1999. – Vol.122. – Issue 4. – P.649-655)

 

Тем не менее, к 30-40 годам мышечная слабость начинает постепенно нарастать, так что к 50-60 годам 2/3 пациентов нуждаются во вспомогательных приспособлениях для ходьбы. Вместе с тем, прогрессирование заболевания может остановиться в любое время.

Картина периферических парезов проксимальной мускулатуры при миопатии Бетлема напоминает таковую при аутосомно-доминантных ПКМД. Однако миопатия Бетлема отличается от этой группы заболеваний по двум признакам: 1) суставными контрактурами, наиболее часто представленными в локтевых и голеностопных суставах; 2) дебютом в раннем детском возрасте (в то время как большинство аутосомно-доминантных конечностно-поясных миодистрофий проявляются у взрослых).

Потенциальным осложнением ВМД Бетлема, связанным с её прогрессированием, является дыхательная недостаточность рестриктивного типа, обусловленная нарастающей ригидностью грудной клетки и слабостью диафрагмы и вспомогательной дыхательной мускулатуры. Однако у большинства больных имеется лишь субклиническая дыхательная недостаточность, требующая, тем не менее, регулярного проведения полисомнографического исследования.

Вовлечение сердечно-сосудистой системы нехарактерно для ВМД Бетлема.

Заболевание может сопровождаться кожными проявлениями (фолликулярный гиперкератоз, келоидные рубцы, изменения кожи по типу «папиросной бумаги» в области коленных суставов (рис.25, 26)). В отличие от ВМД Улльриха, келоидные рубцы более грубые, а мягкая, «шелковистая» поверхность подошв менее характерна.

bethlem CMD_cigarette paper scarring

Рис.25. ВМД Бетлема: изменения кожи по типу «папиросной бумаги» в области коленных суставов. (источник: Lampe A.K., Bushby K.M.D. Collagen VI-related muscle disorders // J. Med. Genet., 2005. – Vol.42. – P.673–685)

 

bethlem CMD_keloid

Рис.26. ВМД Бетлема: келоидные рубцы (источник: Bönnemann C.G. The collagen VI-related myopathies: Ullrich congenital muscular dystrophy and Bethlem myopathy / In: Handbook of Clinical Neurology, Vol. 101 (3rd series) Muscular Dystrophies. — A.A.Amato and R.C.Griggs, Eds. — Elsevier B.V., 2011. – P.85)

 

К дополнительным методам диагностики ВМД Бетлема относятся:

  • определение уровня КФК сыворотки крови;
  • визуализационные исследования мышц (УЗИ, МРТ);
  • ЭНМГ;
  • биопсия мышц и исследования фибробластов кожи;
  • молекулярный генетический анализ.

Уровень КФК при ВМД Бетлема не повышен или повышен несущественно.

При УЗИ и МРТ мышц можно выявить картину концентрической атрофии и замещения мышечной ткани жировой и соединительной, начинающееся в области фасций, окружающих или прободающих мышцу. Эти изменения представлены в широких мышцах бедра, а также в икроножных мышцах (но менее диффузно, чем при ВМД Улльриха).

На ЭНМГ представлен миопатический паттерн.

Гистологические изменения неспецифичны или вовсе отсутствуют. Иммуногистохимические исследования мышечного биоптата также, как правило, незначительны. Иммуногистохимическое исследование на коллаген-VI культуры фибробластов кожи проводится при сомнительных результатах исследования биоптатов мышц для выявления дефектов синтеза коллагена-VI (см. рис.19).

Молекулярно-генетическое исследование – метод верификации диагноза ВМД Бетлема (подробнее – см. в разделе, посвящённом ВМД Улльриха).

Возможна пренатальная диагностика коллаген-VI-ассоциированных миопатий путём иммуногистохимического анализа ворсин хориона на коллаген-VI, по возможности, в сочетании с анализом сцепления.

Лечение ВМД Бетлема аналогично таковому при ВМД Улльриха.

 

Промежуточные и атипичные формы коллаген-VI-ассоциированных миопатий

 

Промежуточные формы. Как ВМД Улльриха, так и ВМД Бетлема изначально были описаны как отдельные нозологические формы, однако после открытия их генетической природы и улучшения качества диагностики стало ясно, что эти заболевания представляют собой крайние варианты одной и той же нозологической сущности – коллаген-VI-ассоциированной миопатии. У пациентов с промежуточными формами заболевания наблюдается преимущественно проксимальная мышечная слабость с раннего детства и симптоматика, характерная как для классического «улльриховского» (гиперподвижность дистальных суставов конечностей), так и для классического «бетлемовского» (контрактуры длинных сгибателей пальцев) фенотипов. Несмотря на существенную слабость мышц, такие больные всё же начинают ходить (рис.27). При этом способность к самостоятельной ходьбе может сохраняться до зрелого возраста – т.е., того времени, когда пациенты с типичной ВМД Улльриха уже не могут передвигаться. Правда, они нуждаются во вспомогательных приспособлениях (костыли, ходунки) и могут утрачивать способность к ходьбе в позднем подростковом или раннем зрелом возрасте. Прогрессирующая дыхательная недостаточность также характерна для промежуточных форм заболевания.

bethlem CMD_intermediate form_shoukder girdle atrophy

Рис.27. Промежуточная форма коллаген-VI-ассоциированной миопатии у взрослого: атрофия мышц плечевого пояса. (источник: http:// www.skeletalmusclejournal.com/content/figures/2044-5040-1-30-2-l.jpg)

 

ПКМД-подобные формы. В литературе встречаются описания случаев наследственной проксимальной миопатии без контрактур, или с поздним их присоединением, что обусловливает их ведение как больных с ПКМД. Поэтому всем пациентам с проксимальной мышечной слабостью и неспецифическими миопатическими изменениями биоптата мышц следует исключать диагноз коллаген-VI-ассоциированной миопатии. Следует помнить, что случаи с преобладанием мышечной слабости (ПКМД-подобные) могут сосуществовать в одной семье со случаями преобладания контрактур.

Миосклероз. Термин «миосклероз» был введён в клиническую практику французским неврологом и электрофизиологом Гийомом Дюшенном, наблюдавшим гистологическую картину мышечных волокон, полностью замещённых соединительной тканью [20]. Клиническое значение термина «миосклероз» было раскрыто в 1956г. [33] – формирование контрактур без существенной мышечной слабости со своеобразным пальпаторным феноменом «деревянной плотности» мышц. Долгое время миосклероз считался самостоятельным, хотя и гетерогенным, заболеванием [9], однако, в 2008г. был установлен генетический дефект при этом заболевании [40], удивительным образом локализованный в гене COL6A2. Клиническая картина этого заболевания, признанного одной из форм коллаген-VI-ассоциированной миопатии, проявляется умеренной мышечной слабостью и грубыми прогрессирующими множественными контрактурами, в том числе жевательных мышц, шеи, плечевого пояса, локтевых суставов, пальцев, коленных суставов и ахилловых сухожилий. Сколько-нибудь существенной гиперподвижности в суставах при этом не наблюдается (рис. 28).

 

Аmyosclerosis_habitus1

Вmyosclerosis_habitus2

Рис.28. Внешний вид больных миосклерозом. (источник: А – Merlini L., Martoni E., Grumati P. et al. Autosomal recessive myosclerosis myopathy is a collagen VI disorder // Neurology, 2008. – Vol.71. – P.1245–1253; В — Bradley W.G., Hudgson P., Gardner-Medwin D. et al. The syndrome of myosclerosis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1973. – Vol.36. – P.651–660)

На ощупь мышцы плотные, «деревянной плотности». При гистологическом и иммуногистохимическом исследовании выявляется картина грубых фиброзных изменений мышечной ткани, частичного дефицита коллагена-VI в базальной мембране и полное его отсутствие вокруг внутримышечных капилляров, базальная мембрана которых, в свою очередь, тоже уплотнена.

Миосклероз, с его преобладанием контрактур и сравнительно небольшим снижением мышечной силы, находится на противоположном полюсе с ПКМД-подобным проявлением коллаген-VI-ассоциированных миопатий, при котором мышечная слабость достигает выраженной степени и практически отсутствуют контрактуры.

 

Интегрин-дефицитная ВМД

 

Казуистически редко встречающаяся разновидность ВМД: всего в мировой литературе до настоящего времени описаны 3 случая [25], один из которых прослежен до 12-летнего возраста [44].

Интегрины – гетеродимерные трансмембранные белки, состоящие из α- и β-цепи (см. рис.1). Интегрин-α7β1 представляет собой важный рецептор ламинина-α2 (мерозина) в миотубулах скелетной мускулатуры и зрелых мышечных волокнах, обеспечивая трансмембранную связь мерозина с сарколеммой независимо от ДАПК. Этот белок принимает участие в созревании мышечно-сухожильных и нервно-мышечных соединений. Экспрессия и локализация интегрина-α7β1 являются ламинин-α2-зависимыми. Ген, ответственный за синтез интегрина-α7 – ITGA7, локус 12q13.

Первичный дефицит интегрина-α7 встречается исключительно редко. Его прямая диагностика иммуногистохимическим методом затрудняется тем, что начало и интенсивность его экспрессии, которую возможно определить существующими методиками, весьма вариабельны, особенно в первые 2 года жизни. В литературе были описаны случаи вторичного дефицита интегрина-α7 [49], что также усложняет диагностику. Иммуногистохимическое исследование на ламинин-α2 при интегрин-дефицитной ВМД положительно.

Клиническая картина характеризуется врождёнными умеренными миопатическими проявлениями (мышечная слабость и гипотония), задержкой формирования двигательных навыков (хотя двое из трёх пациентов всё-таки начали ходить к 2-2,5 годам, а один пациент к 2 годам и 8 месяцам мог лишь передвигаться на коленях, с 5 лет его моторное развитие стало регрессировать, с 7 лет он передвигался только ползком, с 8 лет 10 месяцев присоединились дыхательные расстройства (стабилизировавшиеся с помощью неинвазивной искусственной вентиляции), с 12 лет он пересел на инвалидную коляску). Бегать, прыгать, подниматься по лестнице без посторонней помощи больные не могли. У всех пациентов отмечались врождённая кривошея и дислокация тазобедренных суставов. У одного пациента было диагностировано снижение интеллекта. Контрактуры были диагностированы у одного пациента. При МРТ головы и ЭЭГ изменений выявлено не было.

Уровень КФК сыворотки крови был повышен незначительно. Гистологическое исследование биоптатов мышц показало вариабельность диаметра мышечных волокон и жировую дегенерацию – картина более напоминала миопатический, нежели миодистрофический паттерн.

 

ВМД с гипермобильностью суставов

 

Казуистически редко встречающаяся разновидность ВМД: всего в мировой литературе до настоящего времени описаны 14 случаев из 11 семей франко-канадской популяции [60].

Клинически заболевание напоминает ВМД Улльриха. У больных детей отмечается врождённая мышечная гипотония с контрактурами (голеностопных, коленных и плечевых суставов), генерализованная медленно прогрессирующая мышечная слабость. Гиперподвижность определяется в дистальных суставах (пальцев кисти, больших пальцев стоп, запястьях), но иногда и в локтевых суставах. Ригидность позвоночного столба не характерна, наоборот, имеется гипермобильность шейного отдела позвоночника. Ходить дети начинают к 14-36 месяцам жизни. У 64% пациентов наблюдается сколиоз (от незначительного до выраженного – 2 пациентам понадобилась его хирургическое лечение). Интеллект не страдает или снижен незначительно.

В отличие от ВМД Улльриха, для ВМД с гипермобильностью суставов нехарактерны арковидное нёбо, кривошея, выступающие пяточные кости. Жизненная ёмкость лёгких не страдает или может снижаться (в среднем на 21%), однако, в отличие от ВМД Улльриха, показатели стабильны в течение многих лет, а дыхательная недостаточность не развивается. Уровень КФК сыворотки крови нормальный или несколько повышен (не более 959 Е/л). Мутации в генах, ответственных за синтез коллагена-VI, не обнаруживаются.

Методами картирования и молекулярного анализа в 2008г. был установлен дефектный при этом заболевании ген – им оказался ген ITGA9, локус 3p23-21.

 

ВМД с буллёзным эпидермолизом

 

Крайне редкая разновидность ВМД: в мировой литературе описаны лишь несколько семей, в которых встречались случаи этого заболевания (всего около 40 случаев).

Впервые ВМД с буллёзным эпидермолизом была описана в 1979г. [15]. Позднее были опубликованы ещё несколько работ, а в 1996г. был установлен этиологический фактор заболевания – мутации гена PLEC (локус 8p24), кодирующего белок плектин [58].

Ген PLEC состоит из 32 экзонов и по своей структуре сходен с геном буллёзного пемфигоидного антигена 1. Белок плектин состоит из трёх доменов: N-концевого глобулярного (гомологичного актин-связывающему домену белков семейства дистрофинов), центрального стержневого и С-концевого глобулярного (гомологичного ассоциированному с промежуточными филаментами белку десмоплакину). Экспрессируется плектин в эпителии, мышечных клетках и клетках, принимающих участие в образовании гематоэнцефалического барьера. Плектин взаимодействует с десмином, метавинкулином, дистрофином и актином, придавая механическую прочность клеткам и тканям, выступая связывающим элементом цитоскелета.

Заболевание передаётся по аутосомно-рецессивному типу. Дебютирует с рождения или до 1 года – у детей появляются (часто вследствие травматизации или перегрева) пузыри на коже, имеющие тенденцию к прогрессированию. Поражение кожи достаточно обширное и тяжёлое, с образованием атрофических рубцов, ониходистрофией, алопецией, эрозивно-язвенными поражениями ротовой полости. Буллёзный эпидермолиз при этом заболевании относится к простому базальному подтипу. Некоторые пациенты погибают в раннем возрасте от связанных с ним осложнений. Вместе с тем, возможны случаи с незначительным поражением кожи, не влияющим на качество жизни пациента. Мышечная дистрофия может дебютировать с рождения, до 40-летнего возраста, является прогрессирующей, генерализованной (с вовлечением в том числе лицевой мускулатуры). Возраст дебюта и выраженность мышечной дистрофии может коррелировать с остаточной функцией плектина. Как правило, больные становятся прикованными к инвалидной коляске в возрасте 10-20 лет. Среди других проявлений встречаются замедление роста и анемия, респираторный дистресс-синдром, врождённая фиброэластическая мембрана гортани, выраженное кариозное поражение зубов, атрезия привратника желудка, кардиомиопатия. Описан миастенический синдром с птозом верхних век, офтальмоплегией и слабостью лицевой мускулатуры, с хорошим эффектом от пиридостигмина (калимина). У одного пациента были обнаружены незрелые лейкоциты в кровотоке, а при пункции костного мозга выявлено прелейкемическое состояние.

Уровень КФК сыворотки крови существенно повышен, как правило, превышая 1000 Е/л. При ЭНМГ выявляется миопатический паттерн. При МРТ головы зачастую обнаруживают церебральную атрофию и расширение желудочков. При гистологическом исследовании биоптата мышц – вариабельность диаметра мышечных волокон, внутренние ядра, соединительнотканные разрастания. Пониженное содержание плектина можно определить методом иммунофлуоресцентного анализа мышечного биоптата.

В дополнение к традиционным методам лечения, применяющимся при ВМД, необходимо проводить специальное лечение кожных поражений. Рекомендуется ограничивать двигательную активность, чтобы не травмировать кожу. Широко применяются специальные трёхслойные повязки, различные методы антибактериальной терапии.

 

Синдром Уокера – Варбург

 

Синонимы: синдром HARD±E (гидроцефалия (hydrocephalus), агирия (agyria), дисплазия сетчатки (retinal dysplasia), энцефалоцеле (encephalocele)); синдром окуло-церебральной дисплазии – мышечной дистрофии (COD-MD); энцефало-офтальмическая дисплазия; цереброокулярная дисгенезия (COD); синдром Пагон; синдром Хемке.

Наиболее тяжело протекающее заболевание из всех ВМД и, в частности, из группы дистрогликанопатий (ВМД с дефектами гликозилирования). При этих заболеваниях отмечается нарушение процессов гликозилирования α-дистрогликана, важного компонента ДАПК (см. рис.1), приводящее к развитию характерной клинической картины – мышечной дистрофии с неонатальным дебютом, поражения головного мозга (связанного с аномалиями миграции нервных клеток) и глазного яблока (в спектре от миопии до микрофтальмии). Схематично это нарушение представлено на рис.29.

dystrophin-associated protein complex (DAPC)_deglycosilation_rus

Рис.29. Схематическое изображение гликозилирования α-дистрогликана в норме и патологии. В нормальной мышце гликаны, связанные α-дистрогликаном, соединяют ДАПК с внеклеточным матриксом. Дефект гликозилирования  α-дистрогликана, развивающийся при заболеваниях из группы дистрогликанопатий, разрушает это соединение. 

Использованные сокращения: ВМДФ – врождённая мышечная дистрофия Фукуямы; МГМ – мышечно-глазо-мозговая болезнь; СУВ – синдром Уокера – Варбург; ВМД1C – врождённая мышечная дистрофия типа 1С; ПКМД2I – поясно-конечностная мышечная дистрофия типа 2I; ВМД1D – врождённая мышечная дистрофия типа 1D.

(источник: Reed U.C. Congenital muscular dystrophy. Part II: a review of pathogenesis and therapeutic perscpectives // Arq. Neuropsiquiatr., 2009. – Vol.67. – Suppl. 2-A – P.343-362, в собственной модификации)

 

Наиболее тяжёлым проявлением в клинически гетерогенной группе дистрогликанопатий является «булыжниковая» лиссэнцефалия (ранее называемая лиссэнцефалией II типа), а наиболее лёгким вариантом – изолированная ПКМД-подобная симптоматика, без вовлечения головного мозга и органа зрения. При всех дистрогликанопатиях (6 форм ВМД и 4 формы ПКМД) дефект α-дистрогликана является вторичным; первичных дистрогликанопатий, при которых происходит мутация самого гена α-дистрогликана, до настоящего времени не описано.

Первым описанием синдрома считается работа американского нейрохирурга Артура Эрла Уокера 1942г. [67], в которой он описал случай лиссэнцефалии.  В 1978г. датский офтальмолог Метте Варбург описала больного с врождённой аномалией сетчатки и гидроцефалией, родители которого приходились друг другу двоюродными сибсами, указав тем самым на аутосомно-рецессивный характер наследования [69]. В 1975г. израильский медицинский генетик чилийского происхождения Хуан Хемке с соавт. доказал аутосомно-рецессивный характер наследования заболевания [12]. В 1978г. американский медицинский генетик Роберта Пагон предложила название заболевания «HARD±E» [47], затем в 1981г. она же предложила эпонимический термин «синдром Варбург» [48].

В 1984г. был предложен эпонимический термин «синдром Уокера – Варбург» [70], и лишь в 1986г. в работе [17] было показано, что этот синдром на самом деле является одной из форм ВМД.

Синдром Уокера – Варбург относится к редким (орфанным) заболеваниям, встречается по всему миру, его распространённость достоверно неизвестна, но ориентировочно оценивается в 1,2 на 100.000 живорождённых. Он является абсолютно фатальным: средняя продолжительность жизни 9 месяцев, максимально возможная – до 5 лет.

Наследование – исключительно аутосомно-рецессивное. Для синдрома характерна фенотипическая однородность и генетическая гетерогенность: сходный фенотип может давать дефект различных белков, обусловленный мутациями различных генов. К настоящему времени их известно 5: дефект протеин-О-маннозилтрансферазы-1 (ген POMT1; локус 9q34), протеин-О-маннозилтрансферазы-2 (ген POMT2; локус 14q24), фукутина (ген FCMD; локус 9q31-q33), фукутин-связанного белка (ген FKRP; локус 19q13.3), ацетилгликозилтрансферазоподобного белка (ген LARGE; локус 22q12.2-q13.1).

Болезнь дебютирует с рождения, а зачастую диагностируется пренатально, при УЗИ-исследовании (выявляется выраженная обструктивная гидроцефалия, энцефалоцеле). При ней не наблюдается никакого моторного и психического развития, часто встречаются эпилептические припадки, больные, как правило, нуждаются в переводе на питание через гастростому. При рождении дети гипотоничны, отмечается выраженная мышечная слабость, мышечная масса снижена (рис.30), затруднено сосание и глотание, а вскоре после рождения начинают развиваться контрактуры, прогрессирующие за несколько месяцев.

walker-warburg syndrome_floppy baby

Рис.30. Синдром Уокера – Варбург: выраженная мышечная гипотония новорождённого. (источник: http://www.ntc-pni.ru/Images/7-1-10.gif)

 

Наиболее характерное поражение головного мозга – т.н. «булыжниковая» лиссэнцефалия (ранее называемая лиссэнцефалией II типа, в отличие от I типа – классического). Лиссэнцефалия – сглаживание, вплоть до полного отсутствия (агирия) извилин больших полушарий мозга (рис.31). «Булыжниковая» лиссэнцефалия, отличающаяся от «классической» как макро-, так и микроскопически, развивается вследствие дефектов стратификации коры за счёт избыточной миграции нейронов в субарахноидальное пространство.

walker-warburg syndrome_brain macro

Рис.31. Синдром Уокера – Варбург, макропрепарат головного мозга: «булыжниковая» лиссэнцефалия. (источник: http://neuropathology-web.org/chapter11/images11/11-wwstop.png)

 

Кроме того, часто встречаются понтоцеребеллярная гипоплазия, обструктивная гидроцефалия, гипоплазия/агенезия мозолистого тела, менинго-/энцефалоцеле (у 25% пациентов, чаще в области задней черепной ямки, обычно не достигающие больших размеров), макро-/микроцефалия, синдром Денди – Уокера, нейрональные гетеротопии.

Клинически это проявляется задержкой психического развития – от умеренных до выраженных форм, а также эпилептическими припадками (рис. 32, 33).

walker-warburg syndrome_habitus of two sibses

Рис.32. Синдром Уокера – Варбург: внешний вид двух больных сестёр. (источник: http://curecmd.org/wp-content/uploads/2010/04/keira-ava-150×100.jpg)

 

walker-warburg syndrome_face and head

Рис.33. Синдром Уокера – Варбург: внешний вид больного. (источник: http://www.youtube.com/watch?v=oY8qOsF4ixA)

 

Поражения глаз отличаются большим разнообразием и вовлекают, как правило, и переднюю, и заднюю камеры. К ним относятся: микрофтальмия, аномалии развития угла глаза (приводящие к врождённой глаукоме, буфтальму), гипоплазия/колобома радужки, помутнение роговицы (связанное с её аномальными сращениями с радужкой или хрусталиком), мегалокорнеа, катаракта, остаточная зрачковая мембрана, персистирующая задняя артерия стекловидного тела, первичное персистирующее гиперпластическое стекловидное тело, нефиксация или отслоение сетчатки, дисплазия сетчатки, гипоплазия зрительного нерва и др. Эти аномалии приводят к слепоте и косметическим дефектам глаз (рис. 34).

walker-warburg syndrome_eye

Рис.34. Синдром Уокера – Варбург: внешний вид глаз больного. (источник: http://meduniver.com/Medical/ Akusherstvo/Img/sindrom_uokera_varburga-2.jpg)

 

Среди других проявлений заболевания могут встречаться характерные черты краниофациальной дисморфии (макро- или микроцефалия, «одутловатое» лицо, низко посаженные деформированные ушные раковины, эпикант, микрогнатия, расщелина нёба) (рис.35). Характерна общая пастозность, коррелирующая с тяжестью заболевания, особенно в области разгибательных поверхностей конечностей. У новорождённых мальчиков возможно недоразвитие гениталий, крипторхизм (на животных моделях было показано, что, например, у гена POMT2 имеется продукт, синтезируемый в яичках, а также, что нарушения процессов О-маннозилирования сказываются на развитии половых желёз [34]). Описаны также дисплазия почек, атрезия ануса, пупочные грыжи.

walker-warburg syndrome_face dysmorphism

Рис.35. Синдром Уокера – Варбург: лицевая дисморфия (округлое «одутловатое» лицо, птоз верхних век, выступающее левое глазное яблоко, плоская переносица, короткий нос с вывернутыми ноздрями, низко опущенные углы рта, лёгкая микрогнатия). (источник: Gorlin R.J., Cohen M.M, Jr., Hennekam R.C.M. Syndromes of the head and neck, fourth edition. – Oxford University Press, 2001. – P.732)

 

К дополнительным методам, использующимся в диагностике синдрома Уокера – Варбург, относятся:

  • определение уровня КФК сыворотки крови: он, как правило, в 5-10 раз выше нормы.
  • биопсия мышц: определяются миопатические или дистрофические изменения.
  • иммуногистохимическое исследование биоптатов мышц и периферических нервов: при окрашивании антителами к гликозилированному α-дистрогликану выявляется его полное или почти полное отсутствие; может быть снижено содержание ламинина-α2, содержание перлекана и коллагена-VI в норме.
  • КТ или МРТ головного мозга: более информативной для диагностики поражений нервной системы при синдроме Уокера – Варбург является МРТ, хотя и при КТ их можно выявить. Наиболее часто встречающиеся изменения МРТ включают «булыжниковую» лиссэнцефалию, как правило, в сочетании с вентрикуломегалией, мальформации заднего мозга с атрофией червя и полушарий мозжечка, моста мозга, арахноидальные кисты (чаще в области задней черепной ямки).
  • исследование органа зрения: сюда относятся электроретинография (снижение амплитуды ответа), зрительные вызванные потенциалы (выявление необычных «гигантских» потенциалов), ультразвуковое исследование глазных яблок (позволяет выявить аномалии задней камеры глаза (первичное персистирующее гиперпластическое стекловидное тело, нефиксация или колобомы сетчатки) в случаях, когда визуальное исследование её структур затруднено из-за грубых аномалий передней камеры).

 

Пренатальная диагностика заболевания возможна лишь при проведении УЗИ; молекулярная пренатальная диагностика до настоящего времени не разработана.

Лечение синдрома Уокера – Варбург симптоматическое и заключается в назначении противосудорожных препаратов (по показаниям), нейрохирургических вмешательствах по поводу гидроцефалии (шунтирование) или энцефалоцеле, проведении гастростомии при нарушении вскармливания.

Прогноз для жизни неблагоприятный. Дети, доживающие до 3-5 лет, как правило, погибают от судорожных припадков, нарушений питания или присоединяющейся пневмонии.

 

Мышечно-глазо-мозговая болезнь (цереброокулярная миодистрофия)

 

Редко встречающееся заболевание из группы дистрогликанопатий. Впервые было описано в 1977г. [54] на финской популяции, в которой отмечена самая высокая его распространённость, хотя заболевание встречаться у различных этнических групп. В 1999г. методом анализа сцепления была установлена связь с локусом 1p32-34 [14], а в 2001г. – дефект гена POMGnT1, отвечающего за синтез β-1,2-N-ацетилглюкозаминилтрансферазы-1 протеин-О-связанной маннозы [73]. В 2004г. было опубликовано сообщение о пациенте с фенотипом мышечно-глазо-мозговой болезни и гомозиготной мутацией в гене фукутин-связанного белка (ген FKRP; локус 19q13.3) [5].

Заболевание характеризуется признаками врождённой мышечной дистрофии, структурными аномалиями органа зрения и поражением центральной нервной системы (прежде всего, аномалиями коры головного мозга). Оно демонстрирует существенную фенотипическую гетерогенность, проявляясь как в развёрнутой форме с рождения, так и, через широкий спектр выраженности симптоматики, в более позднем возрасте в виде аутизма и судорог.

Типичным дебютом мышечно-глазо-мозговой болезни является врождённая выраженная мышечная гипотония и затруднение (вплоть до отсутствия) зрительного восприятия. Мышечная слабость генерализованная, включающая мышцы лица и шеи. Дети не способны переворачиваться, сидеть, стоять и ходить. Отмечается существенное отставание в психическом развитии. Пациенты с тяжёлым течением болезни, как правило, доживают лишь до 2-3 летнего возраста.

При умеренной тяжести заболевания ребёнок может сидеть и произносить некоторые слова. Характерна выраженная миопия, однако, возможен элементарный визуальный контакт. Может иметь место увеличение мышечной массы.

В лёгких случаях дети приобретают способность ходить на небольшие расстояния, произносить отдельные фразы, снижение зрения невыраженное. Зачастую функциональные возможности таких детей ограничены не столько мышечной слабостью, сколько сопутствующей спастичностью и атактическими расстройствами.

Возможны настолько «стёртые» формы заболевания, что они ошибочно диагностируются как «чистые» ВМД. Описаны также варианты с практически полной сохранностью органа зрения, манифестирующие только в виде аутизма и судорог (которые, кстати, довольно характерны для этого заболевания). В одной и той же семье могут наблюдаться разнообразные варианты течения мышечно-глазо-мозговой болезни.

Поражение ЦНС встречается всегда, проявляясь различной степенью когнитивных нарушений, судорожными припадками и миоклоническими подёргиваниями. По сравнению с ВМД Фукуямы, оно более разнообразно и может включать в себя дефекты нейрональной миграции, «булыжниковую» лиссэнцефалию (как при синдроме Уокера – Варбург), пахигирию/полимикрогирию/агирию, агенезию прозрачной перегородки, частичную агенезию мозолистого тела, гипоплазию пирамидных путей, обструктивную гидроцефалию. В более лёгких случаях отмечается только сочетание уплощения мозгового ствола, атрофии червя мозжечка и мозжечковых кист. Характерна выраженная гипомиелинизация белого вещества головного мозга.

Поражение органа зрения сходно с таковым при ВМД Фукуямы, отличаясь более тяжёлым течением. Характерны высокая миопия (которая, прогрессируя, может приводить к отслойке сетчатки), гипоплазия зрительных нервов, ретинальная дисплазия, глаукома, катаракта, первичное персистирующее гиперпластическое стекловидное тело, колобомы. Описан атипичный вариант мышечно-глазо-мозговой болезни с сохранностью зрительных функций [7].

Достаточно характерны также и признаки лицевой дисморфии – короткая переносица, микрогнатия и срединная гипоплазия лица.

К дополнительным методам, использующимся в диагностике мышечно-глазо-мозговой болезни, относятся:

  • определение уровня КФК сыворотки крови: он стабильно повышен.
  • ЭНМГ: регистрируются миопатические изменения при сохранной скорости проведения по периферическим нервам.
  • биопсия мышц: определяются дистрофические изменения.
  • иммуногистохимическое исследование биоптатов мышц: при окрашивании антителами к гликозилированному α-дистрогликану выявляется его полное или почти полное отсутствие; снижено содержание ламинина-α2; содержание стержневого α-дистрогликана в пределах нормы.
  • МРТ головного мозга: картина отражает изменения головного мозга, присутствующие у каждого конкретного больного, с широким спектром возможных вариантов (рис.36).

 

MEB disease_MRI_pics themselves

Рис.36. МРТ головы 6-месячной девочки с мышечно-глазо-мозговой болезнью: аксиальные Т2-взвешенные изображения методом быстрого спин-эхо (FSE) и сагиттальное Т1-взвешенное изображение. На первый план выходят проявления «булыжниковой» лиссэнцефалии (II типа): утолщение коркового слоя с аномальными извилинами и сглаженными бороздами в лобных долях (показаны стрелками на втором изображении); поверхность коры головного мозга бугристая и утолщена в меньшей степени, чем при «классической» лиссэнцефалии I типа. Сигнал от белого вещества гиперинтенсивный, что отражает нарушение процесса миелинизации (при «классической» лиссэнцефалии такого не бывает). Проявлением кортикальной дисгенезии в области задней черепной ямки служит бугристая поверхность обоих полушарий мозжечка, множественные субкортикальные кисты (показаны стрелками на первом изображении). Отмечается также гипоплазия моста мозга (показана стрелкой на третьем изображении) и нижних отделов червя мозжечка с сопутствующим расширением мозжечково-мозговой цистерны. (источник: http://www.mrineonatalbrain.com/images/figures/fig1119b.jpg)

  • исследование органа зрения: электроретинография (снижение амплитуды ответа), зрительные вызванные потенциалы (выявление необычных «гигантских» потенциалов).
  • метод определения активности продукта гена POMGnT1: в 2003г. был предложен относительно простой и быстрый метод определения активности фермента β-1,2-N-ацетилглюкозаминилтрансферазы-1 протеин-О-связанной маннозы в биоптате мышц [74], который позволяет не только верифицировать диагноз при подозрении на мшечно-глазо-мозговую болезнь, но и проводить скрининговое обследование у лиц с ВМД для исключения этой болезни, учитывая её большую клиническую гетерогенность.

Лечение и прогноз сходны с таковыми при синдроме Уокера – Варбург.

 

ВМД Фукуямы

 

Аутосомно-рецессивная ВМД, характеризующаяся выраженными мышечными проявлениями и патологическими изменениями со стороны головного мозга. По своей распространённости находится на втором месте среди всех ВМД после мерозин-дефицитной, а в Японии – занимает первое место.

Первые 15 пациентов были описаны в 1960г. группой японских учёных во главе с детским неврологом Юкио Фукуямой [21]. Заболеваемость в мире оценивается как 3 на 100 тыс. населения, в Японии достигая 6,2-11,9.

Причиной развития заболевания являются мутации гена FCMD, расположенного в локусе 9q31-q33. Этот ген занимает свыше 100 кДа геномной ДНК и состоит из 10 экзонов. Мутация-основатель – ретротранспозонная вставка в виде тандемно повторяющихся последовательностей в 3′ нетранслируемом регионе гена FCMD – распространена в Японии с частотой около 1:90 человек и крайне редко встречается у неяпонского населения. Будучи представленной в гомозиготном варианте, она является довольно «мягкой», т.к. нарушает стабильность первичного транскрипта лишь частично. А вот комбинированные гетерозиготы (инсерция в сочетании с делецией или нонсенс-мутацией) отличаются более тяжёлым течением заболевания. Следует заметить, что к настоящему времени среди всех больных ВМД Фукуямы описан лишь пациент, мутация в гене FCMD которого отличается от мутации-основателя – это мальчик из Турции с тяжёлым поражением головного мозга и органа зрения, не имеющий японских предков [57].

Продукт гена – трансмембранный белок фукутин, 461-аминокислотная последовательность которого гомологична бактериальной гликозилтрансферазе, однако, точные функции его в организме пока неизвестны (по крайней мере, предполагается, что в головном мозге он влияет на процессы нейрональной миграции). В одном из недавних исследований [71] были показаны колокализация и молекулярное взаимодействие фукутина и  β-1,2-N-ацетилглюкозаминилтрансферазы-1 протеин-О-связанной маннозы, предполагающие модулирующее действие фукутина на этот фермент, продукт гена POMGnT1. Наиболее значимая экспрессия фукутина отмечается в скелетной мускулатуре, миокарде и головном мозге. В клетке белок располагается в аппарате Гольджи.

Следует заметить, что мутации гена FCMD были выявлены и при другом фенотипе – ПКМД типа 2L [23]. У некоторых пациентов это заболевание дебютирует в первые месяцы жизни, проявляясь симптомами ВМД. Хороший и стойкий эффект отмечается от терапии преднизолоном, и хотя больные становятся стероид-зависимыми, они получают возможность самостоятельно передвигаться (рис.37).

LGMD2L_siblings habitus

Рис.37. ПКМД типа 2L как генокопия ВМД Фукуямы: внешний вид больных сибсов, заболевание у которых дебютировало в течение первого года жизни. Оба пациента получают стероиды с 12 и 18 месяцев, на фоне лечения сохраняется способность к ходьбе. Обращает на себя внимание псевдогипертрофия икроножных мышц у обоих детей. (источник: [59])

 

ВМД Фукуямы – клинически гетерогенное заболевание, которое может проявляться в лёгком, умеренном (в большинстве случаев) и тяжёлом вариантах. Как правило, уже во внутриутробном периоде регистрируется низкая двигательная активность плода. При рождении возможна асфиксия, генерализованная мышечная слабость и гипотония, частые судорожные припадки, нарушения со стороны органа зрения, ребёнок плохо сосёт, отстаёт в умственном развитии. Часто наблюдается гипертрофия мышц голеней, четырёхглавой мышцы бедра, мышц языка, а также дилатационная кардиомиопатия (клинические проявления которой начинаются после 10-летнего возраста), приводящая к застойной сердечной недостаточности. Ребёнок отстаёт в моторном развитии, плохо держит голову. Из-за слабости мимической мускулатуры формируется характерное «лицо миопата». Тем не менее, в большинстве случаев, хоть и позже нормы, всё же ребёнок приобретает способность сидеть и стоять с поддержкой, а в дальнейшем, возможно, даже ходить с поддержкой (за исключением тяжёлых вариантов). С течением времени развиваются прогрессирующие контрактуры в тазобедренных, коленных и дистальных суставах конечностей (рис.38).

fukuyama disease_habitus

Рис.38. ВМД Фукуямы: внешний вид больной девочки 5 лет; её максимальный уровень моторного развития – способность сидеть без поддержки. Обращает на себя внимание «лицо миопата», суставные контрактуры. (источник: Toda T., Kobayashi K. Fukuyama-type congenital muscular dystrophy: the first human disease to be caused by an ancient retrotransposal integration // Journal of Molecular Medicine, 1999. – Vol.77. – N.12. – P.816-823)

 

После 10 лет у больных детей наблюдается регресс достигнутых двигательных навыков, развивается выраженный сколиоз. Прогрессирующее вовлечение в процесс дыхательной мускулатуры приводит к развитию дыхательной недостаточности в возрасте 14-20 лет.

Клиническая гетерогенность заболевания наблюдается даже среди сибсов в одной семье, и если при лёгком варианте ребёнок может стоять и ходить с поддержкой, имеет небольшое когнитивное снижение, а судорожные припадки контролируются антиконвульсантами, то при тяжёлом варианте он так и не приобретает способность удерживать голову и сидеть. Описан редкий (всего около 6 пациентов) вариант заболевания, дебютирующий в возрасте от 10 до 50 лет в виде изолированной дилатационной кардиомиопатии (без нарушений со стороны интеллекта и органа зрения) с последующим постепенным присоединением умеренной проксимальной мышечной слабости (по типу ПКМД). При классических вариантах продолжительность жизни больных – от 2 до 28 лет (в среднем 15 лет).

Наличие изменений со стороны головного мозга патогномонично для ВМД Фукуямы и по своему спектру напоминает синдром Уокера – Варбург и мышечно-глазо-мозговую болезнь, включая в себя дефекты нейрональной миграции (полимикрогирия и/или пахигирия, агирия), «булыжниковую» лиссэнцефалию и аномалии структур задней черепной ямки. Возможны также гипо/дисплазия пирамидных путей, гидроцефалия (как правило, невыраженная), кисты мозжечка, фиброглиальная пролиферация в мягкой мозговой оболочке, гипоплазия моста мозга и червя мозжечка. Обструктивная гидроцефалия развивается редко. Клинически эти изменения проявляются когнитивным снижением различной степени выраженности (от грубого до лёгкого, когда ребёнок осваивает речь в виде простых предложений и даже может прочесть и написать некоторые буквы) и судорожным синдромом, развивающимся в возрасте до 3 лет.

Около 50% случаев ВМД Фукуямы сопровождаются патологией со стороны органа зрения. При лёгких вариантах течения это нарушения процесса слежения за предметами, нарушения содружественных движений глаз, косоглазие. В более тяжёлых случаях могут встречаться высокая миопия с отслойкой сетчатки, гиперметропия, микрофтальмия, катаракта, фокальная дисплазия сетчатки.

 К дополнительным методам, использующимся в диагностике ВМД Фукуямы, относятся:

  • определение уровня КФК сыворотки крови: он стабильно повышен – в 10-60 раз у детей до 6 лет и в 5-20 раз у более старших. Если ребёнок не способен передвигаться, уровень КФК может оставаться нормальным.
  • ЭНМГ: регистрируются миопатические изменения при сохранной скорости проведения по периферическим нервам.
  • биопсия мышц: определяются дистрофические изменения (рис.39).

 

fukuyama disease_histology

Рис.39. ВМД Фукуямы: гистологическая картина мышечного биоптата скелетной мышцы, окраска гематоксилин-эозином: слева здоровая мышечная ткань, справа – поражённая. Обращает на себя внимание вариабельность диаметра мышечных волокон с преобладанием мелких круглых волокон, а также диффузная инфильтрация соединительной тканью. (источник: Toda T., Kobayashi K. Fukuyama-type congenital muscular dystrophy: the first human disease to be caused by an ancient retrotransposal integration // Journal of Molecular Medicine, 1999. – Vol.77. – N.12. – P.816-823)

 

  • иммуногистохимическое исследование биоптатов мышц и нейронов: при окрашивании антителами к гликозилированному α-дистрогликану выявляется снижение его концентрации. Существенно снижено связывание остаточного α-дистрогликана с ламинином-α2, неурексином и агрином. Экспрессия ламинина-α2 в мышцах также снижена.
  • электронная микроскопия: наблюдаются разрывы базальной мембраны мышечных волокон.
  • МРТ головного мозга: картина представлена, как правило, полимикрогирией/пахигирией с преимущественной лобно-темпоральной локализацией и повышением сигнала от белого вещества на Т2-взвешенных изображениях, обусловленным задержкой миелинизации (рис.40, 41).

 

fukuyama disease_MRI1

Рис.40. МРТ головы 5-летней девочки с ВМД Фукуямы. На Т2-взвешенных (А) и Т1-взвешенных (D) аксиальных  изображениях срединных отделов мозжечка видны диффузно дезорганизованные листки мозжечка (церебеллярная полимикрогирия, показана белыми стрелками) с множественными паренхиматозными кистами (показаны чёрными стрелками) по периферии полушарий. На Т2-взвешенных (В и С) и Т1-взвешенных (E и F) аксиальных изображениях большого мозга видна несколько утолщённая бугристая кора с патологически изменёнными извилинами (показаны белыми треугольными стрелками). Височно-затылочная кора – без патологии. Изменения белого вещества выражены в минимальной степени (показаны белыми тонкими стрелками). (источник: Aida N., Tamagawa K., Takada K., Yagishita A., Kobayashi N., Chikumaru K., Iwamoto H. Brain MR in Fukuyama Congenital Muscular Dystrophy // A.J.N.R., 1996. – Vol.17. – P.605–613)

 

 

fukuyama disease_MRI2

Рис.41. МРТ головы 9-летнего мальчика с ВМД Фукуямы. (А) Т2-взвешенное аксиальное изображение срединных отделов мозжечка,  видно дезорганизованное расположение листков мозжечка (церебеллярная полимикрогирия, показана белыми стрелками), уплощение вентральных отделов моста мозга и расширение IV желудочка. (В) Т2-взвешенное аксиальное изображение большого мозга,  видны незначительные полимикрогирические изменения в лобных долях (показаны белыми треугольными стрелками) в виде уплощённх борозд, расширения субарахноидальных пространств, желудочков и несколько участков повышенного перивентрикулярного сигнала в Т2-режиме (показаны стрелками). (C, D) На сагиттальных Т1-взвешенных изображениях головного мозга видны нарушения корковой архитектуры лобных долей (показаны белыми треугольными стрелками) в виде уплощения борозд и «параллельного» их расположения, без перпендикулярно расположенных борозд. Обратите внимание на относительно нормальное расположение борозд в теменно-затылочных отделах мозга. В мозжечке заметно патологическое строение листков с наличием паренхиматозной микрокисты (показана чёрной стрелкой); имеет место также уплощение моста мозга и расширение VI желудочка. (источник: Aida N., Tamagawa K., Takada K., Yagishita A., Kobayashi N., Chikumaru K., Iwamoto H. Brain MR in Fukuyama Congenital Muscular Dystrophy // A.J.N.R., 1996. – Vol.17. – P.605–613)

  • пренатальная диагностика: в Японии методом анализа гаплотипа с помощью микросателлитных маркеров проводится пренатальная диагностика ВМД Фукуямы. Возможно также пренатальное тестирование генома на наличие патологических аллелей у членов семьи, в которой имеется больной этим заболеванием.

 

Лечение и прогноз сходны с таковыми при синдроме Уокера – Варбург.

 

ВМД с гипертрофией мышц (ВМД типа 1С)

 

Это заболевание было впервые описано в 2001г. [10] в нескольких семьях, где были больные дети с тяжёло протекающей ВМД без клинических и нейровизуализационных проявлений вовлечения ЦНС. Оно, таким образом, напоминало по своей картине мерозин-дефицитную ВМД (типа 1А).

При рождении (или в течение первых месяцев жизни) у детей отмечается мышечная слабость и гипотония, без артрогрипоза и нарушений со стороны ЦНС, что приводит к существенной задержке формирования двигательных навыков. Максимально возможный уровень моторного развития – достижение способности самостоятельно сидеть или делать несколько шагов с поддержкой к 10 годам жизни. К этому же времени обычно развивается дыхательная недостаточность, требующая аппаратной поддержки. Достаточно характерно вовлечение мышц плечевого пояса и лица. Развивается псевдогипертрофия мышц голеней и выраженная гипертрофия мышц языка. Часто встречается дилатационная кардиомиопатия с развитием сердечной недостаточности.

В последнее время клинический спектр ВМД типа 1С расширился за счёт описания новых случаев с вовлечением ЦНС в виде лёгкого когнитивного снижения и формирования кист мозжечка, без изменений со стороны стволовых структур и органа зрения. Такие больные были описаны в Турции, Тунисе и Алжире [63] [18] [36].

Этиологическим фактором заболевания, как было установлено в 2001г. [10], выступает мутация гена FKRP (локус 19q13.3), приводящая к дефекту фукутин-связанного белка из семейства гликозилтрансфераз. Этот ген состоит из 4 экзонов, один из которых кодирует синтез 495-аминокислотного белка, функционирующего, как и фукутин, в аппарате Гольджи. Дефектный белок задерживается в эндоплазматическом ретикулуме, соответственно, его содержание в аппарате Гольджи снижается.

Позднее было обнаружено, что мутации гена FKRP (отличные по своему типу от тех, которые вызывают ВМД типа 1С) могут приводить к развитию одной из форм ПКМД (ПКМД типа 2I), характеризующейся относительно доброкачественным течением и широким диапазоном тяжести клинических проявлений, зависящей от возраста дебюта. Если заболевание манифестирует в возрасте до 2 лет, то развивается дюшенно-подобная симптоматика с прогрессированием мышечной слабости, формированием псевдогипертрофий мышц голеней и, иногда, языка, утратой способности к самостоятельному передвижению после 10 лет жизни. При более поздней манифестации моторный дефицит может достигать различной степени выраженности (описаны случаи сохранения способности к ходьбе до 50-летнего возраста), характерны псевдогипертрофия мышц голеней, бёдер (в меньшей степени), плечелучевых мышц и мышц языка, а также болезненные мышечные спазмы (крампи) после физических нагрузок. Как и при ВМД типа 1С, отмечается вовлечение в процесс сердечной мышцы с различной степенью клинических проявлений (более чем у 50% пациентов). Дыхательная недостаточность развивается у трети пациентов с дюшенно-подобным вариантом. Интеллект не страдает, МРТ в пределах нормы.

Кроме того, описано фенотипическое проявление мышечно-глазо-мозговой болезни у пациента с мутацией гена FRKP [5].

Таким образом, у гена FRKP имеются две интересных особенности. Первая – высокая частота носительства мутаций: в проведённом в 2003г. исследовании [50] было установлено, что среди европеоидов гетерозиготное носительство мутаций этого гена встречается с частотой 1:400. Вторая – большое разнообразие клинических проявлений мутаций, несмотря на относительно малые размеры гена: от манифестации in utero в виде СУВ-подобного фенотипа до манифестации у взрослых в виде ПКМД-подобного фенотипа.

К дополнительным методам, использующимся в диагностике ВМД типа 1С, относятся:

  • определение уровня КФК сыворотки крови: он существенно повышен – в 20-75 раз (до 1000 – 10000 МЕ/л), в том числе и при вариантах, клинически соответствующих фенотипу ПКМД типа 2I.
  • биопсия мышц: результаты исследований не позволяют отдифференцировать ВМД типа 1С от других форм ВМД – определяются дистрофические изменения.
  • ЭНМГ: в единичных случаях при электростимуляции периферических нервов регистрируются повторные короткие разряды; скорость проведения по периферическим нервам не изменена.
  • иммуногистохимическое исследование биоптатов мышц: при окрашивании антителами к гликозилированному α-дистрогликану и определении его концентрации методом вестерн-блоттинга выявляется снижение его содержания в мышечной ткани, коррелирующее с тяжестью клинических проявлений и типом мутации. Например, пациенты с выраженными проявлениями ВМД типа 1С чаще оказываются комбинированными гетерозиготами (одна миссенс- и одна нонсенс-мутация) или гомозиготами по миссенс-мутации, и у них определяется полное отсутствие или резкое снижение концентрации α-дистрогликана. А у пациентов с фенотипом ПКМД типа 2I, в зависимости от возраста дебюта может быть как значительное снижение концентрации α-дистрогликана (при более раннем дебюте и более тяжёлом дюшенно-подобном течении ПКМД), так и менее существенное, вплоть до незначительного (при позднем дебюте и более мягким течением ПКМД). Кроме того, при иммуногистохимическом исследовании выявляется снижение концентрации β-дистрогликана, α-, β- и γ-саркогликанов, что позволяет предположить влияние мутации гена FRKP не только на α-дистрогликан, но и на другие компоненты ДАПК.
  • МРТ головного мозга: картина представлена, как правило, нормой, однако могут встречаться изолированные кисты мозжечка или кисты мозжечка в сочетании со структурными изменениями мозга – фокальной узловой гетеротопией, гипоплазией моста, кортикальной/субкортикальной атрофией и диффузными изменениями белого вещества.

 

Лечение и прогноз сходны с таковыми при мерозин-дефицитной ВМД.

 

ВМД с аномальным гликозилированием альфа-дистрогликана и тяжёлой умственной отсталостью (ВМД типа 1D)

Казуистически редко встречающаяся форма ВМД (всего в мировой литературе описаны несколько случаев заболевания). Впервые была описана в 2003г. [35] у 17-летней девочки. Она родилась с синдромом «вялого ребёнка», с 5-месячного возраста стала заметной задержка моторного и интеллектуального развития, которая постепенно прогрессировала. К 9 годам она могла пройти не более 180м, могла прыгать, однако, в последующем двигательная активность стала регрессировать и к 17 годам она могла пройти без поддержки лишь несколько шагов.

Позже было описано ещё 2 случая ВМД типа 1D у сестёр, рождённых от брака двоюродных сибсов [13]. У девочек также отмечалась врождённая мышечная гипотония и слабость, задержка психического развития. Они начали ходить к 2 годам.

Этиологическим фактором заболевания, как было установлено в 2003г. [35], выступает мутация гена LARGE (локус 22q12.2-q13.1), кодирующего ацетилгликозилтрансферазоподобный белок. Этот ген является пятым по величине в человеческом геноме, занимая 664 кб геномной ДНК.

Среди других симптомов заболевания описаны гипертрофия мышц голеней, предплечий и четырёхглавой мышцы бедра; нерезко выраженные контрактуры в голеностопных и локтевых суставах; негрубые аномалии органа зрения. Нарушения слуха, зрения, сердечной деятельности не описаны.

Характерно повышение уровня сывороточной КФК (до 467-4500 МЕ/л). При ЭМГ выявляется миопатический паттерн. При иммуногистохимическом исследовании биоптата мышц обнаруживают снижение содержания гликозилированного α-дистрогликана, при иммуноблоттинге – уменьшение его молекулярной массы. Ламинин-связывающая активность сохранена. Изменения на электроретинограмме предполагают аномалии со стороны органа зрения. На МРТ головного мозга отмечаются множественные аномалии развития, включающие дефекты нейрональной миграции, множественное очаговое поражение белого вещества (перивентрикулярно, в зоне дугообразных волокон, больше спереди и в височных областях), гипоплазию ствола мозга и мозжечка, умеренную пахигирию лобных долей, негрубое уплощение задних фронтальных, височных и теменных извилин, выраженную гидроцефалию.

 В 2007г. было описано клиническое проявление мутации гена LARGE  в виде синдрома Уокера – Варбург [65] у двух сибсов от кровнородственного брака: дети родились с тяжёлой мышечной гипотонией и дыхательной недостаточностью, аномалиями органа зрения, выраженной гидроцефалией и и структурными изменениями головного мозга по данным МРТ. Оба ребёнка погибли в возрасте 6 месяцев.

Лечение и прогноз сходны с таковыми при синдроме Уокера – Варбург. В 2004г. было показано [3], что гиперэкспрессия продукта гена LARGE в культурах клеток, полученных от больных ВМД Фукуямы, мышечно-глазо-мозговой болезнью и синдромом Уокера – Варбург, способствует восстановлению дефекта гликозилирования α-дистрогликана и его взаимодействию с ламинином, агрином и неурексином. Таким образом, перспективным направлением терапии ВМД типа 1D и других дистрогликанопатий является модулирование экспрессии LARGE in vivo.

 

ВМД с псевдогипертрофией, макроглоссией и дыхательной недостаточностью

В 2002г. были описаны 4 пациента из не связанных друг с другом семей, у которых был диагностирован новый тип ВМД [51]. У двух из них заболевание вначале протекало в более мягкой форме и в течение нескольких лет они могли ходить, у двух других состояние было тяжёлым уже с рождения, ходить они так и не научились. Прогрессирование заболевания отмечалось во всех случаях, и к 3-6 годам у пациентов наблюдалась тетраплегия с выраженной макроглоссией, необходимостью ИВЛ, атрофиями дистальной мускулатуры конечностей. Мышечная слабость вначале отмечалась в аксиальной и проксимальной мускулатуре, распространяясь затем на лицевую и дистальную, с формированием дистальных контрактур. У всех пациентов описана псевдогипертрофия мышц голеней, а у одного – генерализованная псевдогипертрофия. Из-за мышечной гипотонии развились деформации позвоночника, потребовавшие ортопедической коррекции. Патология со стороны сердечной мышцы была отмечена у 2 пациентов, судорожных припадков не наблюдалось ни у одного.

Уровень КФК сыворотки крови был повышен на начальных стадиях заболевания в 10-30 раз, нормализуясь в более позднем возрасте. У одного пациента при МРТ головного мозга отклонений не было выявлено, у трёх наблюдалась невыраженная церебральная атрофия, без каких-либо нарушений нейрональной миграции и других структурных дефектов. При гистологическом исследовании биоптатов мышц была выявлена вариабельность диаметра мышечных волокон, преобладание мышечных волокон I типа, наличие как некротизированных, так и регенерирующих волокон, несколько чаще встречались миоциты со смещёнными к центру клеточными ядрами, была избыточно представлена интерстициальная соединительная ткань. У двух пациентов, которым биопсия мышц проводилась в динамике на более поздних стадиях болезни, было выявлено полное замещение мышечной ткани на фиброзно-жировую. Иммуногистохимическое исследование на дистрофин, α-, β- и γ-саркогликаны, β-дистрогликан, лёгкие цепи ламинина-α2 (β1 и γ1) дало нормальный результат у всех 4 пациентов. Иммуногистохимическое исследование на α-дистрогликан, которое проводилось 2 пациентам, показало полное отсутствие его синтеза; предполагается, что это – результат неизвестного пока дефекта гликозилирования. Ген, отвечающий за этот дефект, пока также не установлен.

 

Синдром ригидного позвоночника

 

Редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся выраженной ригидностью позвоночника в сочетании с атрофией и слабостью мышц. Впервые его клиническая картина была описана в 1971г. английским детским неврологом Виктором Дубовитцем [19], который и дал синдрому это название.

В 2011г. был идентифицирован ген, мутации которого могут вызывать это заболевание [41]. Им оказался ген SEPN1 (локус 1p35-p36), состоящий из 13 экзонов и кодирующий 590-аминокислотный селенопротеин N – 70-кДа интегрированный мембранный гликопротеин эндоплазматического ретикулума, точные функции которого неизвестны, однако, имеются предположения о его роли в ранней дифференцировке мышечных клеток, их пролиферации и регенерации. Описаны различные мутации этого гена (в большинстве своём – нонсенс-мутации и делеции), которые могут приводить к формированию 4 фенотипических вариантов, объединённых термином «SEPN1-связанные миопатии»: 1) синдром ригидного позвоночника; 2) болезнь множественных центральных стержней; 3) десмин-зависимая миопатия с мэллориподобными включениями; 4) врождённая миопатия с диспропорцией типов волокон. Имея сходную клиническую картину (ранее развитие слабости аксиальной мускулатуры, ригидности позвоночника, сколиоза и тяжёлой дыхательной недостаточности), эти варианты различаются между собой гистопатологически.

Дебютирует заболевание с рождения или в первый год жизни, проявляясь проксимальной мышечной слабостью и гипотонией различной степени выраженности. При этом моторное развитие больного ребёнка задерживается поначалу, как правило, лишь в небольшой степени – большинство пациентов начинают ходить. В отличие от ВМД Улльриха, контрактуры при синдроме ригидного позвоночника появляются не с самого рождения, а присоединяются с возрастом, к 3-12 годам. При этом на первый план выступает ригидность позвоночника с затруднениями (вплоть до невозможности) сгибания в шейном и поясничном отделах из-за выраженной контрактуры разгибателей. Типичны слабость мимической и бульбарной мускулатуры, «крыловидные» лопатки (рис.42, 43). Наблюдается медленно прогрессирующее диффузное уменьшение мышечной массы (особенно внутренних мышц бедра) с существенным падением индекса массы тела (в среднем около 14 кг/м2), чему также способствует снижение объёма принимаемой пищи. Несмотря на столь выраженные изменения, пациенты обычно в течение длительного времени сохраняют способность к передвижению (кроме редких, особо тяжёлых случаев), в основном за счёт относительной сохранности мышц тазового пояса.

rigid spine syndrome_habitus

Рис.42. Синдром ригидного позвоночника: внешний вид больного. (источник: http://neuromuscular.wustl.edu/pics/people/ patients/bethlem/cmdrigspinefr.jpg)

 

 

Arigid spine syndrome_face and trunk

Brigid spine syndrome_fom behind

Crigid spine syndrome_rigid neck

Drigid spine syndrome_rigid trunk

Рис.43. Синдром ригидного позвоночника, 8,5-летний мальчик с гетерозиготными мутациями экзона 1 и 7 гена SEPN1: A – обращает на себя внимание слабость мимических мышц, придающая лицу сходство с «лицом миопата»; B —  ригидность мышц шеи и спины при незначительно выраженном сколиозе; C – невозможность сгибания ригидной шеи; D – затруднения при сгибании туловища и шеи. (источник: Chen H. Atlas of  Genetic Diagnosis and Counseling. Second Edition. — Springer Science+Business Media, LLC, 2012. – P.1801-1802)

ВИДЕО: ДВИГАТЕЛЬНЫЕ НАВЫКИ МАЛЬЧИКА С СИНДРОМОМ РИГИДНОГО ПОЗВОНОЧНИКА

Характерны также слабость разгибателей пальцев и сгибателей туловища, затруднения при открывании рта (за счёт тугоподвижности в височно-нижнечелюстных суставах), контрактуры суставов конечностей, гнусавость, выраженный сколиоз (достигающий максимальной выраженности обычно к 10-летнему возрасту). Прогноз для жизни во многом обусловлен развитем дыхательной недостаточности (за счёт поражения дыхательных мышц и диафрагмы), которая часто встречается, проявляется уже в раннем возрасте (как правило, ночной гиповентиляцией, что может служить непосредственной причиной смерти таких больных во сне) и требует проведения неинвазивной ночной ИВЛ (перемежающейся ИВЛ с положительным давлением) уже в возрасте от 2 до 10 лет. При этом показано, что адекватно раннее начало неинвазивной ИВЛ продлевает пациентам жизнь, улучшает её качество и способствует достаточной сохранности функции мышц [72].

Как правило, изменений со стороны сердца у больных не выявляется, хотя функция сердца может страдать вторично за счёт дыхательных расстройств, а также первично: у некоторых пациентов описаны гипертрофия межжелудочковой перегородки, левых отделов сердца, полная сердечная блокада и кардиомиопатия. При такого рода вовлечении сердца у взрослых можно ошибочно принять синдром ригидного позвоночника за миодистрофию Эмери – Дрейфусса, в связи с чем важно проведение дифференциальной диагностики.

Интеллект при синдроме ригидного позвоночника не страдает.

К дополнительным методам, использующимся в диагностике синдрома ригидного позвоночника, относятся:

  • определение уровня КФК сыворотки крови: он может незначительно повышаться или оставаться нормальным.
  • ЭНМГ: неспецифический миопатический паттерн.
  • биопсия мышц: при исследовании биоптатов выявляются неспецифические миопатические черты – вариабельность диаметра мышечных волокон с преобладанием I типа (рис.44), фиброз эндомизия. На ранних стадиях заболевания отсутствуют или незначительно выражены некротические и регенеративные изменения. В тяжёлых случаях (или при исследовании биоптата паравертебральных мышц) можно выявить грубые дистрофические изменения, выраженный фиброз эндо- и перимизия и некоторое увеличение числа внутренних ядер, однако, процессы некроза и регенерации мышечных волокон всё же не достигают значительной выраженности. Иммуногистохимический анализ биоптата на ламинин-α2 и коллаген-VI без отклонений от нормы.

 

rigid spine syndrome_histology_mucle fiber disproportion

Рис.44. Гистологическая картина биоптата мышцы при синдроме ригидного позвоночника, окраска НАДФ: отмечается диспрпорция мышечных волокон – преобладание интенсивно окрашенных волокон I типа при наличии редко встречающихся светлоокрашенных волокон II типа. (источник: Ahmed A. E.M., Suliman F.A.E., Smith M. Rare Case of Myopathy // Sudan J.M.S., 2007. – Vol.2. – N.2. – P.135)

  • Иммуногистохимическое исследование культуры фибробластов кожи: у пациентов с нонсенс-мутациями выявляется отсутствие 70кДа-селенопротеина N.
  • Рентгенография позвоночника: выявляется тугоподвижность позвоночного столба и сколиоз различной степени выраженности (рис. 45).

 

rigid spine syndrome_radiographs

Рис.45. Рентгенограммы позвоночника при синдроме ригидного позвоночника: на снимках a и b можно заметить ригидность во всех отделах, на снимке с в прямой проекции – нерезко выраженный сколиоз (рентгенограммы мальчика, представленного на рис.43). (источник: Chen H. Atlas of  Genetic Diagnosis and Counseling. Second Edition. — Springer Science+Business Media, LLC, 2012. – P.1803)

                                                                                         

  • МРТ-исследование мышц бедра: отмечено избирательное поражение некоторых групп при синдроме ригидного позвоночника, в частности, вовлечение приводящих мышц, портняжной и двуглавой мышц бедра с относительной сохранностью прямой и тонкой мышц бедра [37]. Такое распределение поражения мышц позволяет дифференцировать синдром ригидного позвоночника с ВМД Улльриха, миодистрофией Эмери – Дрейфусса и миопатией центрального стержня.
  • МРТ-исследование головы: без патологии.
  • Скрининг на мутации гена SEPN1: позволяет верифицировать диагноз синдрома ригидного позвоночника.

 

Дифференциальная диагностика проводится со следующими заболеваниями:

  • классическая форма болезни множественных центральных стержней;
  • десмин-зависимая миопатия с мэллориподобными включениями;
  • мышечная дистрофия Эмери – Дрейфусса;
  • ВМД Бетлема;
  • ВМД Улльриха;
  • Дисферлинопатии;
  • Другие врождённые миопатии;
  • Митохондриальные миопатии;
  • Метаболические заболевания (напр., лизосомные болезни накопления);
  • Дистонии;
  • Анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева – Штрюмпелля – Мари);
  • Следует отметить, что у пациентов с мутацией гена SECISBP2 (локус 9p2), кодирующего белок, связывающий последовательность вставки селеноцистеина 2 (SBP2), может наблюдаться клиническая картина мультисистемного заболевания с аксиальной мышечной дистрофией, напоминающей фенотип SEPN1-связанной миопатии. В симптомокомплекс этого заболевания входят мышечная гипотония, слабость аксиальной мускулатуры, ригидность позвоночника, умеренная слабость лицевой, проксимальной и дыхательной мускулатуры, азооспермия, фотодерматоз, нарушения пролиферации Т-лимфоцитов, избыточная масса тела с гиперчувствительностью к инсулину, снижение слуха [56].

 

Лечение, как и при остальных ВМД, носит по большей части поддерживающий характер. Больным показаны регулярные физиотерапевтические процедуры, направленные на сохранение функции мышц и профилактику развития контрактур, особенно ахилловых сухожилий. Плавание и езда верхом способствуют стабилизации положения туловища. Сколиоз, из-за его склонности к прогрессированию, обычно плохо поддаётся консервативному лечению, в связи с чем зачастую прибегают к операции, которая, впрочем, сопряжена с большим анестезиологическим риском в связи с трудностями интубации и дыхательной недостаточностью. Для профилактики тяжёлой дыхательной недостаточности показана ранняя неинвазивная ночная ИВЛ. В литературе описан случай успешного применения инъекций ботулотоксина в мышцы-разгибатели шеи, в частности, трапециевидные, грудино-ключично-сосцевидные и парацервикальные мышцы, с целью устранения тонусного дисбаланса со сгибателями [55].

В связи с тем, что классическая форма болезни множественных центральных стрежней (заболевание из группы ВСМ) развивается вследствие мутации гена RyR1, кодирующего синтез основного компонента рианодиновых рецепторов внутриклеточных кальциевых каналов скелетной мускулатуры, изучение взаимодействия генов SEPN1 и RyR1 позволит объяснить возникновение переходных форм между ВМД и ВСМ. Показано, что селенопротеин N выступает в качестве модификатора для кальциевых каналов, образованных рианодиновыми рецепторами (RyR-каналов). В его отсутствие RyR-каналы утрачивают чувствительность к изменениям окислительно-восстановительного потенциала. Это объясняет тот факт, что мутации разных генов (SEPN1 и RyR1) приводят к развитию одинаковой клинической картины. Трудно также переоценить важность изучения взаимодействия гена SEPN1 и его продукта с другими генами, мутации которых приводят к развитию сходного фенотипа, такими как гены, ответственные за синтез десмина, α-актина и различных селенопротеинов, функционирующих в скелетных мышцах и миокарде.

Что касается перспективных направлений терапии синдрома ригидного позвоночника, то в 2008г. был описан пациент, несущий гомозиготную точечную мутацию G1385A в кодоне селеноцистеина (Sec), в результате которой кодон УГА заменялся на кодон УАА, что предотвращало синтез полноценного селенопротеина N [53]. После этого [32] генноинженерным методом был синтезирован мутантный ген тРНКSec с точечной мутацией в антикодоне, восстанавливающей комплементарность нуклеиновых оснований в мутировавшем кодоне SEPN1. В культуре взятых от пациента первичных фибробластов этот ген-корректор (тРНКSec) обеспечивал считывание стоп-кодона УАА, восстанавливая таким образом синтез полноценного селенопротеина N. Таким образом, авторы предприняли первую попытку мутационно-специфического подхода в лечении синдрома ригидного позвоночника и SEPN1-связанных миопатий в целом.

 

LMNA-дефицитная ВМД

В 2008г. был описан редкий подтип ВМД, связанный с мутацией гена LMNA (локус 1q21.2), кодирующего синтез белков ядерной ламины (фибриллярная сеть жесткой структуры, расположенная под ядерной мембраной и участвующая в организации хроматина) – ламина А и С, которые синтезируются путём альтернативного сплайсинга [52]. Кроме них, в образовании ядерной ламины у позвоночных участвует также белок ламин В, имеющий две разновидности – В1 и В2.

Мутации гена LMNA приводят к развитию 7 отдельных нозологических форм, объединённых термином «ламинопатии». К ним относятся: Œ аутосомно-доминантная и аутосомно-рецессивная формы болезни Эмери – Дрейфусса (классическая форма передаётся по Х-сцепленному рецессивному типу);  ПКМД типа 1B; Ž болезнь Шарко – Мари – Тута подтипа 2B1;  дилатационная кардиомиопатия с дефектом проводящей системы сердца;  липодистрофии (в частности, мандибулоакральная дисплазия в сочетании с липодистрофией типа А (MADA) и семейная парциальная липодистрофия 2 типа (Даннигана), при которой происходит перераспределение жировой ткани из области торса и конечностей в область шеи и плечевого пояса); ‘ атипичный прогероидный синдром; ’ летальная рестриктивная дермопатия.

Механизмы проявления эффектов мутаций гена LMNA до сих пор полностью не ясны. Возможно, изменение структуры ламинов А и С нарушает процессы их взаимодействия с другими белками ядерной ламины (в частности, с эмерином), что приводит к дефектам ядерной оболочки и снижению стабильности клеток.

В работе [52] были описаны 15 пациентов из 11 различных центров нервно-мышечных заболеваний по всему миру, у которых были выявлены гетерозиготные de novo мутации гена LMNA и наблюдалась сходная клиническая картина, соответствующая миопатии с ранним дебютом. У всех этих детей в течение первого года жизни развивалась мышечная слабость, ограниченная аксиальной мускулатурой, с атрофией шейных мышц, приводящая к синдрому «падающей головы». Авторы выделили две группы пациентов: первую, более малочисленную, в которой мышечная слабость была исходно выраженной и какого-либо существенного моторного развития не происходило, и вторую, преобладающую, в которой после определённого периода нормального моторного развития появлялся синдром «падающей головы». В обеих группах после быстрого прогрессирования цервикально-аксиальных мышечных нарушений достигалась стабилизация процесса с крайне медленным прогрессированием или его отсутствием. Прогрессирующая рестриктивная дыхательная недостаточность развивалась несколько раньше у пациентов из первой группы (которым уже после 2-летнего возраста проводилась ИВЛ), однако, и во второй группе становилась явной к 8 годам жизни. У четверых детей развилась аритмия, требующая консервативного лечения. Наблюдалось также вовлечение мышц конечностей в виде преимущественно проксимальных парезов в руках и преимущественно дистальных – в ногах, а также ригидность позвоночника с ранним формированием грудного гиперлордоза и сколиоза. Типичны ранние контрактуры дистальных суставов конечностей, более выраженные ногах (голеностопные суставы), чем в руках (суставы пальцев и кистей), к которым позднее присоединяются и более проксимальные суставные контрактуры, тоже более выраженные в ногах (коленные и тазобедренные суставы) (рис. 46, 47).

 

LNMA-related CMD_appearance of a patient

Рис.46. Внешний вид 8-летнего мальчика, страдающего тяжёлой формой LNMA-дефицитной ВМД. Этот пациент никогда не удерживал голову, не сидел и не ходил, в возрасте 2 лет перенёс трахеостомию, у него развились поясничный гиперлордоз и диффузная выраженная атрофия мышц. При практически полном отсутствии антигравитационной силы сохранены движения мимческих мышц. Суставные контрактуры выражены в ногах (тазобедренных, коленных, голеностопных суставах) и отсутствуют в локтевых суставах. (источник: Quijano-Roy S., Avila-Smirnow D., Carlier R.-Y., Willis T.A., Straub W. Congenital muscular dystrophies. — In: Wattjes M.P., Fischer D. (eds.). Neuromuscular Imaging. — Springer Science+Business Media New York, 2013. – P.184)

 

LNMA-related CMD_appearance of a patient2

Рис.47. Внешний вид 7-летнего мальчика, страдающего LNMA-дефицитной ВМД с развитием синдрома «падающей головы». Обращает на себя внимание грубая атрофия нижних конечностей с косолапостью и атрофия плечевых мышц по сравнению с мышцами предплечий, гиперлордоз, утрата контроля удержания головы. (источник: [52])

 

Контрактуры в локтевых суставах, характерные для миодистрофии Эмери – Дрейфусса, если и развиваются, то только лишь на самой поздней стадии. В целом, с течением времени LMNA-дефицитная ВМД по некоторым признакам становится сходной с миодистрофией Эмери – Дрейфусса (лопаточно-плече-перонеальное распределение мышечной слабости и атрофий, ригидность позвоночника), однако, отсутствие локтевых контрактур, выраженная гипотония аксиальных мышц и прогрессирующее течение с развитием тяжёлой дыхательной недостаточности позволяют клинически с уверенностью разграничить эти два заболевания.

При исследовании уровня КФК всегда выявляется его повышение, как правило, пятикратное. При гистологическом исследовании биоптата мышц почти в половине случаев выявляются умеренные/грубые неспецифические миопатические или дистрофические изменения (более выраженные в дельтовидной мышце, чем в четырёхглавой мышце бедра). Особенностью гистологической картины этого заболевания является частое выявление существенно атрофичных мышечных волокон I типа. Иногда выявляются мононуклеарная инфильтрация и/или положительные реакции на маркеры воспаления.

Лечение, как и при остальных ВМД, носит по большей части поддерживающий характер. Предпринятые попытки назначения кортикостероидов пациентам с выявленными воспалительными изменениями в биоптатах мышц оказались неэффективными. Прогноз заболевания неблагоприятный: прогрессирующая дыхательная недостаточность, как правило, является причиной смерти.

Выделение LMNA-дефицитной ВМД в отдельную нозологическую форму в группе ВМД в очередной раз показало нечёткость традиционно проводимых границ между ВМД и ПКМД.

 

Прочие ВМД

 

Распространённость остальных вариантов ВМД не превышает 1 случай на 1.000.000, сообщения о них в мировой литературе единичны, а сами заболевания малоизучены. Здесь мы остановимся лишь на кратком описании нескольких из них.

ВМД с нарушением структуры митохондрий (мегакониальная ВМД). При этом заболевании имеется дефект холин киназы-бета (ген CHKB; локус 22q13.33). В неонатальном периоде отмечается генерализованная мышечная гипотония и задержка развития: дети удерживают голову к 5-7 месяцам, сидят без поддержки к 9-12 месяцам, начинают ходить без поддержки к 2-3 годам. Характерен симптом Говерса. Как правило, речь дети так и не осваивают, IQ составляет от 39 до 44 баллов. Возможно развитие дилатационной кардиомиопатии, генерализованных судорожных припадков, преждевременное половое созревание. Уровень КФК сыворотки повышен в 1,5-10 раз. МРТ головы – без патологии, возможно выявление церебральной субатрофии. При гистологическом исследовании биоптата мышц обнаруживаются умеренная вариабельность диаметра волокон и незначительно выраженный фиброз эндомизия, наличие сосуществующих процессов некроза и регенерации. Особенностью электронно-микроскопической картины является наличие увеличенных митохондрий с аномальными кристами (мегакония) с их скоплением по периферии клеток. Ни у одного пациента не было обнаружено делеций или дупликаций в митохондриальной ДНК и иммуногистохимических дефектов дистрофина, α-саркогликана, β-дистрогликана, мерозина или десмина.

ВМД с артрогрипозом и отсутствием мышц конечностей. У детей отмечается врождённый артрогрипоз с контрактурами локтевых, лучезапястных суставов, суставов пальцев, тазобедренных, коленных и голеностопных суставов. Лицевая мускулатура остаётся интактной. Задержка моторного развития (например, ребёнок начинает сидеть в 15 месяцев и в течение всей остальной жизни так и не приобретает способности ходить) не сопровождается задержкой психичесокго развития. Уровень КФК сыворотки – в пределах нормы. При биопсии мышц выявляется картина дистрофии. Иммуногистохимическое исследование биоптата кожи на мерозин (получить образец мышечной ткани весьма затруднительно из-за практически полного замещения мышц конечностей жировой тканью) патологии не выявляет. При МРТ мышц видно практически полное замещение мышечной ткани жировой за исключением мышц шеи и туловища.

ВМД с аддукцией больших пальцев, офтальмоплегией и снижением интеллекта. Описаны двое сиблингов из Сицилии, у которых наряду с классическими клиническими и гистологическими признаками ВМД имели место врождённые приводящие контрактуры больших пальцев кистей и стоп, птоз, наружная офтальмоплегия, снижение интеллекта (с IQ 65-70) при нормальном речевом развитии. Слабость была более выраженной в дистальных мышцах конечностей, с гипотрофией тенара и гипотенара, а также межкостных мышц. Ходить больные начали к 2-3 годам. Характерно «лицо миопата»; у одного ребёнка к 7-летнему возрасту развился сколиоз, потребовавший ортопедической коррекции. Уровень КФК сыворотки в раннем детстве был повышен в 3-5 раз, однако, с возрастом вернулся к нормальным значениям. ЭКГ и Эхо-КГ, ЗВП, показатели проведения по срединному, малоберцовому и суральному нервам – в пределах нормы. При МРТ головного мозга не было выявлено изменений в белом веществе и нарушений строения извилин, однако, отмечалась некоторая гипоплазия червя и полушарий мозжечка. При МРТ мышц тазового пояса и бёдер было обнаружено жировое перерождение всех групп мышц, относительно менее выраженное в длинной приводящей, полуперепончатой и полусухожильной мышцах. Гистологически в биоптатах мышц выявлялись типичные дистрофические изменения. Иммуногистохимическое исследование на ламинины-α2, α5, β1, β2, γ1, α- и β-дистрогликан, α-, β-, γ- и δ-саркогликан, дистрофин, кавеолин-3 и коллаген-VI отклонений не показало; экспрессия эмерина и ламина A/C на ядерной мембране была нормальной. Обоим детям проводился анализ гаплотипа по всем известным генам ВМД, однако, ген, ответственный за развитие этого заболевания, так и не был найден.

ВМД с наружной офтальмоплегией, бульбарным синдромом и изменениями белого вещества на МРТ. Описана 13-летняя пациентка с врождённой ВМД с преимущественным поражением проксимальных мышц конечностей, симптомами бульбарной дисфункции, прогрессирующей наружной офтальмоплегией с лёгким птозом верхних век. Из-за мышечной слабости и выраженных контрактур голеностопных суставов к 7 годам девочка стала передвигаться в инвалидной коляске. Своеобразным симптомом заболевания было избыточное развитие подкожного жирового слоя в нижних конечностях. Ригидности позвоночника, гипермобильности суставов, снижения интеллекта, судорожных припадков, ретинопатии, дыхательных расстройств не отмечалось. Уровень КФК оставался нормальным. При ЭНМГ был выявлен миопатический паттерн при сохранном проведении по двигательным и чувствительным нервам. При исследовании мышечного биоптата были выявлены процессы некроза и регенерации мышечных волокон, существенная вариабельность их диаметра с преобладанием II типа, фиброз эндомизия и волокна с цетрализацией ядер. Кроме того, наблюдалась выраженная многоочаговая лимфоцитарная инфильтрация эндомизия  и T-клетками (CD4+ и CD8+). На Т2-взвешенных изображениях при МРТ головного мозга были выявлены гиперденсивные очаги без тенденции к слиянию, с преимущественной локализацией в белом веществе левой лобной доли. Иммуногистохимическое исследование показало нормальное содержание мерозина, α- и β-дистрогликанов и снижение содержания дисферлина, скорее всего, вторичного характера. Характер генетического дефекта установлен не был.

 

Дифференциальная диагностика

 

Говоря в целом, при наличии клинических проявлений ВМД у ребёнка, а, позднее, выявлении иммуногистохимических и гистопатологических признаков ВМД показано проведение молекулярно-генетического исследования. Тем не менее, несмотря на очевидные успехи нейрогенетики, с течением времени у детей, у которых в раннем возрасте развилась мышечная слабость и гистопатологически был выявлен дистрофический паттерн, диагноз иногда меняется с ВМД на другую нозологическую форму. Например, в одной из работ приводится такая цифра: из 400 детей, которым в течение 5 лет в одном из крупных медицинских центров, специализирующемся на нервно-мышечных заболеваниях, был поставлен диагноз ВМД, у 25 в конечном итоге диагноз был изменён [31].

Таким образом, дифференциальная диагностика ВМД довольно сложна и, в целом, должна осуществляться в рамках следующих групп заболеваний:

  • ВСМ
  • Дистрофинопатии
  • Миодистрофия Эмери-Дрейфусса
  • ПКМД
  • Метаболические миопатии
  • Спинальные мышечные атрофии.

 

Лечение

 

В настоящее время в мире действует единый нормативный документ, регламентирующий лечение ВМД – это Международный стандарт лечения ВМД, принятый в Брюсселе (Бельгия) в 2009г. Полный его текст опубликован в 2010г. в журнале Journal of Child Neurology (Детском неврологическом журнале) [68].

В указанном документе выделены 6 направлений, по которым должна оказываться помощь больным с ВМД: неврологическое, пульмонологическое, гастроэнтерологическое, кардиологическое, ортопедическое, реабилитационное и паллиативное.

Неврология. Детский невролог, работающий совместно с окулистом и психиатром, должен выступать координатором регулярных клинических осмотров пациента, при необходимости направляя его на консультации к прочим специалистам. Необходимо предупредить родственников больного о повышенном риске развития у него злокачественных гипертермических реакций на препараты (особенно это касается пациентов с SEPN1-связанными миопатиями). Судорожный синдром характерен для многих ВМД, особенно тех, при которых имеются аномалии развития головного мозга. Среди вариантов эпилептических приступов могут встречаться абсансы, атипичные абсансы и генерализованные судорожные. Тяжесть и возраст дебюта эпилептического синдрома может варьировать в зависимости от формы ВМД: например, эпилептические припадки, начавшиеся в раннем детстве, при ВМД Фукуямы и α-дистрогликанопатиях могут со временем перерасти в эпилептический статус, в то время как у больных мерозин-дефицитной ВМД (вариант MDC1A) они дебютируют, как правило, лишь в позднем детском возрасте и редко требуют госпитализации. Для контроля приступов используются антиконвульсанты различных групп, прежде всего, препараты вальпроевой кислоты, но также имеется опыт применения карбамазепина, фенобарбитала, дифенина, левитирацетама, клоназепама, зонисамида и диакарба. К сожалению, не всегда судорожные приступы при ВМД поддаются фармакологической коррекции.

Пульмонология. При любом типе ВМД в той или иной степени имеется предрасположенность к развитию дыхательной недостаточности. Ситуация осложняется тем, что из-за выраженной мышечной слабости у ребёнка бывает трудно распознать начинающуюся дыхательную недостаточность из-за «скрадывания» её ведущих симптомов. Настораживающими признаками служат слабый крик, неэффективное откашливание, попёрхивание при кормлении или проглатывании слюны, недостаточная прибавка в весе или уменьшение массы тела, учащение случаев респираторных инфекций. Для инструментальной оценки эффективности внешнего дыхания используется спирометрия, причём информативной является разница в 20% и более между показателями ЖЕЛ на вдохе/ФЖЕЛ на выдохе в вертикальном и горизонтальном положении – она указывает на слабость диафрагмы и риск развития эпизодов ночной гиповентиляции. Используется также определение параметров максимальной скорости выдоха при кашле, полисомнография и анализ газового состава крови. Основными направлениями дыхательной терапии при ВМД являются санация трахеобронхиального дерева и вспомогательная вентиляция лёгких. Используемые при этом методики включают глоссофарингеальное дыхание («лягушачье дыхание»), дыхание через мешок Амбу, дыхание с перемежающимся положительным давлением, механическое вдыхание/выдыхание воздуха (напр., с помощью механического откашливателя типа CoughAssistTM), неинвазивную вентиляцию лёгких с положительным давлением. При рецидивирующих бронхолёгочных инфекциях, грубом бульбарном синдроме, непереносимости/неэффективности неинвазивной вентиляции с положительным давлением, существенной задержке секрета в дыхательных путях больных переводят на ИВЛ через трахеостому. Рекомендуется проведение вакцинации против гриппа, пневмококковой инфекции. Лечение острых дыхательных инфекций должно быть неотложным, агрессивным и сопровождаться кислородной и респираторной поддержкой.

Гастроэнтерология. Затруднения при кормлении и пониженное питание – частая проблема детей с различными формами ВМД. Трудности также может создавать уход за полостью рта. У пациентов с мышечной слабостью всегда повышен риск развития гастроэзофагеального рефлюкса и замедления эвакуации желудочного содержимого. В таких случаях назначают ингибиторы протонового насоса как в виде монотерапии, так и в сочетании с прокинетиками. Широко применяются также слабительные, противорвотные средства и пробиотики. Больные должны соблюдать высококалорийную, богатую волокнами, витаминами и минеральными веществами диету. При оценке эффективности питания ребёнка необходимо учитывать, в том числе, такие факторы, как продолжительность процедуры приёма пищи (если она превышает 30 минут, это свидетельствует о затруднениях при кормлении), частота приёмов пищи в течение дня (она должна быть достаточно высокой), положительная мотивация на приём пищи, положение ребёнка во время приёма пищи. Необходим постоянный контроль роста, веса, индекса массы тела. При неэффективности консервативных мероприятий при пониженном питании применяют питание через назогастральный зонд (обычно на короткое время, например, до и после оперативного вмешательства) или ставят постоянную гастростому (как изолированно, так и в сочетании с фундопликацией по Ниссену) или еюностому.

Кардиология. Кардиологические проявления ВМД могут стать непосредственной причиной смерти и часто просматриваются на ранних этапах своего развития. Поэтому кардиомониторинг, включающий ЭКГ, Эхо-КГ, ЭКГ-мониторинг (особенно при ламинопатиях для диагностики пароксизмальных аритмий), изотопную вентрикулографию (для оценки функции левого желудочка у пациентов с деформациями грудной клетки, затрудняющими ультразвуковую визуализацию), МРТ сердца (у пациентов с ламинопатиями). Фракция выброса левого желудочка <50% должна расцениваться у пациентов с ВМД как патология, требующая назначения ингибиторов АПФ и бета-блокаторов. При наджелудочковых аритмиях, характерных для больных ламинопатиями, препаратами выбора являются бета-блокаторы. Тяжёлые желудочковые аритмии могут стать непосредственной причиной смерти при ламинопатиях; в таких случаях единственным эффективным методом является установка имплантируемого кардиовертер-дефибриллятора. Она может производиться в любом возрасте, начиная с 1 года, однако, весьма дорогостояща и сопряжена с техническими трудностями из-за астенической грудной клетки или выраженных её деформаций.

Ортопедия и реабилитация. Пожалуй, самой распространённой проблемой, с которой сталкиваются больные ВМД, являются ортопедические деформации суставов, конечностей и позвоночника и сопутствующие им контрактуры. Принимая во внимание растущий организм ребёнка, можно утверждать, что ортопедическая коррекция является важнейшим фактором успешного ведения таких пациентов. Причём, учитывая ранний возраст дебюта указанных нарушений, консервативные ортопедические и реабилитационные (массаж, лечебная физкультура, занятия в бассейне – гидротерапия) мероприятия должны стать терапией первой линии и лишь в более позднем возрасте следует рассматривать возможность хирургического лечения. Используются многочисленные варианты ортезов конечностей. С целью повышения функциональной активности пациента, обеспечения стабильности в положении сидя и профилактики сколиоза показано ношение туловищных ортезов. Наиболее приемлемым является корсет Гаршуа (рис.48) – оригинальный тип корсета, изобретённый во Франции (по названию клиники, в которой он был разработан). Это многокомпонентный корсет, с подголовником или без, передняя и задняя части которого могут открываться и закрываться по типу «книжки», что даёт возможность надевать его на ребёнка в любом положении – лёжа, сидя, стоя. Обеспечивая опорную функцию голове и туловищу, он не стесняет дыхательных экскурсий грудной клетки (рис. 49).

corset-garchois

Рис.48. Корсет Гаршуа. (источник: http://www.orthotech-net.fr/files/1413/1771/7475/corset-garchois.jpg)

                                                                                         

 

CMD boy in Garchois brace

Рис.49. Мальчик, страдающий мерозин-дефицитной ВМД (тип MDC1A) в прототипе корсета Гаршуа. Обратите внимание на частичную коррекцию лордоза (боковые снимки) и сколиоза (прямые снимки). (источник: [68], стр.1568, рис.2b)

 

Ношение ортезов, тем не менее, даёт кратковременный эффект; возможно, более перспективным является применение VEPTR – вертикального удлиняемого «титанового ребра». Это удлиняемый протез, длину которого можно увеличивать по мере роста ребёнка, однако, это требует повторных оперативных вмешательств и может ограничивать экскурсии грудной клетки, тем самым усугубляя нарушения функции внешнего дыхания. Широко используется хирургическая коррекция ортопедических деформаций конечностей, особенно в более позднем возрасте.

Паллиативная помощь. Пациенты с ВМД постоянно нуждаются в симптоматической терапии боли и депрессии, психологической, эмоциональной и духовной поддержке.

 

 

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АПФ – ангиотензин-превращающий фермент

АТФ – аденозинтрифосфат

ВМ – врождённая миопатия

ВМД – врождённая мышечная дистрофия

ВСМ – врождённая структурная миопатия

ДАПК – дистрофин-ассоциированный протеиновый комплекс

ЖЕЛ – жизненная ёмкость лёгких

ИВЛ – искусственная вентиляция лёгких

КФК – креатинфосфокиназа

МРТ – магнитно-резонансная томография

ПКМД – поясно-конечностная мышечная дистрофия

ПЦР – полимеразная цепная реакция

СУВ – синдром Уокера – Варбург

УЗИ – ультразвуковое исследование

ФЖЕЛ – форсированная жизненная ёмкость лёгких

ЦНС – центральная нервная система

ЭКГ – электрокардиография

ЭНМГ – электронейромиография

Эхо-КГ – эхо-кардиография

ЭЭГ – электроэнцефалография

 

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Дадали Е.Л., Руденская Г.Е., Щагина О.А., Тибуркова Т.Б., Сухоруков В.С., Харламов Д.А., Поляков А.В. Мерозин-дефицитная врожденная мышечная дистрофия (ВМД1А) // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 2010. – Т.110. – №3. – С.83-89.
  2. Baker N.L., Morgelin M., Peat R. et al. Dominant collagen VI mutations are a common cause of Ullrich congenital muscular dystrophy // Hum. Mol. Genet., 2005. – Vol.14. – P.279-293.
  3. Barresi R., Michele D.E., Kanagawa M. et al. LARGE can functionally bypass a-dystroglycan glycosylation defects in distinct congenital muscular dystrophies // Nat. Med., 2004. – Vol.10. – P.696–703.
  4. Batten F.E. Three cases of myopathy, infantile type // Brain, 1903. – Vol.26. – P.147-148.
  5. Beltran-Valero de Bernabe D., Voit T., Longman C. et al. Mutations in the FKRP gene can cause muscle–eye–brain disease and Walker–Warburg syndrome // J. Med. Genet., 2004. – Vol.41. – P.61–66.
  6. Bethlem J., van Wijngaarden G.K.  Benign myopathy, with autosomal dominant inheritance – a report on three pedigrees // Brain, 1976. – Vol.99. – P.91-100.
  7. Biancheri R., Bertini E., Falace A. et al. POMGnT1 mutations in congenital muscular dystrophy: genotype-phenotype correlation and expanded clinical spectrum // Arch. Neurol., 2006. – Vol.63. – P.1491-1495.
  8. Bönnemann C.G. The collagen VI-related myopathies: Ullrich congenital muscular dystrophy and Bethlem myopathy / In: Handbook of Clinical Neurology, Vol. 101 (3rd series) Muscular Dystrophies. – A.A.Amato and R.C.Griggs, Eds. – Elsevier B.V., 2011. – P.81-96.
  9. Bradley W.G., Hudgson P., Gardner-Medwin D. et al. The syndrome of myosclerosis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 1973. – Vol.36. – P.651–660.
  10. Brockington M., Blake D.J., Prandini P. et al. Mutations in the fukutin-related protein gene (FKRP) cause a form of congenital muscular dystrophy with secondary laminin alpha-2 deficiency and abnormal glycosylation of alpha-dystroglycann // Am. J. Hum. Genet., 2001. – Vol.69. – P.1198-1209.
  11. Caro P.A., Scavina M., Hoffman E., Pegoraro E., Marks H.G. MR imaging findings in children with merosin-deficient congenital muscular dystrophy // Am. J. Neuroradiol., 1999. – Vol.20. – P.324-326.
  12. Chemke J. et al. A familial syndrome of central nervous system and ocular malformations // Clin. Genet., 1975. – Vol.7. – 1-7.
  13. Clarke N.F., Maugenre S., Vandebrouck A. et al. Congenital muscular dystrophy type 1D (MDC1D) due to a large intragenic insertion/deletion, involving intron 10 of the LARGE gene // Eur. J. Hum. Genet., 2011. – Vol.19. – N.4. – P.452-457.
  14. Cormand B., Avela K., Pihko H. et al. Assignment of the muscle–eye–brain disease gene to 1p32–p34 by linkage analysis and homozygosity mapping // Am. J. Hum. Genet., 1999. – Vol.64. – P.126–135.
  15. De Weerdt C.J., Castelein S. Het vorkommen van epidermolys bullosa hereditaria dystrophica en progressieve spierdystrofie in een gezin // Ned. Geneeskd., 1972. – Vol.116. – P.1264–1268.
  16. Di Blasi C., Piga D., Brioschi P. et al. LAMA2 gene analysis in congenital muscular dystrophy: new mutations, prenatal diagnosis, and founder effect // Arch. Neurol., 2005. – Vol.62. – P.1582-1586.
  17. Dobyns W.B., Pagon R.A., Armstrong D. et al. New diagnostic criteria for Walker-Warburg syndrome // Am. J. Hum. Genet., 1986. – Vol.39. – A59.
  18. Driss A., Noguchi S., Amouri R. et al. Fukutin-related protein gene mutated in the original kindred limb-girdle MD 2I // Neurology, 2003. – Vol.60. – P.1341–1344.
  19. Dubowitz V. Rigid spine syndrome: a muscle syndrome in search of a name // Proc. R. Soc. Med., 1973. – Vol.66. – P.219-220.
  20. Duchenne G.B.A. Recherches sur la paralysie musculaire pseudohypertrophique au paralysie myosclerotique // Arch. Gen. Med., 1868. – Vol.11. – P.552–588.
  21. Fukuyama, Kawazura M., Haruna H. A peculiar form of congenital muscular dystrophy // Paediatr. Univ. Tokyo, 1960. – Vol.4. – P.5-8.
  22. Gara S.K., Grumati P., Urciuolo A. et al. Three novel collagen VI chains with high homology to the α3 chain // J. Biol. Chem., 2008. – Vol.283. – P.10658 –10670.
  23. Godfrey C., Escolar D., Brockington M. et al. Fukutin gene mutations in steroid-responsive limb girdle muscular dystrophy // Ann. Neurol., 2006. – Vol.60. – P.603–610.
  24. Grumati P., Coletto L., Sabatelli P. et al. Autophagy is defective in collagen VI muscular dystrophies, and its reactivation rescues myofiber degeneration // Nat. Med., 2010. – Vol.16. – P.1313–1320.
  25. Hayashi Y.K., Chou F.L., Engvall E. et al. Mutations in the integrin alpha7 gene cause congenital myopathy // Nat. Genet., 1988. – Vol.19. – P.94–97.
  26. Helbling-Leclerc A., Zhang X., Topaloglu H. et al. Mutations in the laminin alpha-2-chain gene (LAMA2) cause merosin-deficient congenital muscular dystrophy // Nature Genet., 1995. – Vol.11. – P.216-218.
  27. Hillaire D., Leclerc A., Faure S. et al. Localization of merosin-negative congenital muscular dystrophy to chromosome 6q2 by homozygosity mapping // Hum. Molec. Genet., 1994. – Vol.3. – P.1657-1661.
  28. Howard R. A case of congenital defect of the muscular system (Dystrophia muscularis congenita) and its association with congenital talipes equino-varus // Proc. R. Soc. Med., 1908. – 1 Pathol. sect.:157-166.
  29. Irwin W.A., Bergamin N., Sabatelli P., Reggiani C., Megighian A., Merlini L., Braghetta P., Columbaro M., Volpin D., Bressan G.M., Bernardi P., Bonaldo P. Mitochondrial dysfunction and apoptosis in myopathic mice with collagen VI Deficiency // Nat. Genet., 2003. – Vol.35. – P.367–71
  30. Ishikawa H., Sugie K., Murayama K. et al. Ullrich disease due to defi­ciency of collagen VI in the sarcolemma // Neurology, 2004. – Vol.62. – P.620-623.
  31. Klein A., Clement E., Mercuri E., Muntoni F. Differential diagnosis of congenital muscular dystrophies // Eur. J. Paediatr. Neurol., 2008. – Vol.12. – P.371-377.
  32. Lescure A., Deniziak M., Rederstorff M., Krol A. Molecular basis for the role of selenium in muscle development and function // Chem. Biodiv­ers., 2008. – Vol.5. – P.408-413.
  33. Löwenthal A. Un groupe heredodegeneratif nouveau: les myoscleroses heredofamiales // Acta Neurologica et Psychiatrica Belgica, 1954. – Vol.54. – P.155-165.
  34. Lommel M., Willer T., Strahl S. POMT2, a key enzyme in Walker-Warburg-syndrome: somatic sPOMT2 but not testis specific tPOMT2 is crucial for mannosyltransferase activity in vivo // Glycobiology, 2008. – Vol.18. – P.615-625.
  35. Longman C., Brockington M., Torelli S. et al. Mutations in the human LARGE gene cause MDC1D, a novel form of congenital muscular dystrophy with severe mental retardation and abnormal glycosylation of alpha-dystroglycan // Hum. Mol. Genet., 2003. – Vol.12. – P.2835–2861.
  36. Louhichi N., Triki C., Quijano-Roy S. et al. New FKRP mutations causing congenital muscular dystrophy associated with mental retardation and central nervous system abnormalities. Identification of a founder mutation in Tunisian families // Neurogenetics, 2004. – Vol.5. – P.27–34.
  37. Mercuri E., Talim B., Moghadaszadeh B. et al. Clinical and imagin findings in six cases of congenital muscular dystrophy with rigid spine syndrome linked to chromosome 1p (RSMD1) // Neuromuscul. Disord., 2002. – Vol.12. – P.631-638.
  38. Mercuri E., Muntoni F. The ever-expanding spectrum of congenital muscular dystrophies // Ann. Neurol., Jul 2012. – Vol.72. – N.1. – P.9-17.
  39. Merlini L., Angelin A., Tiepolo T. et al. Cyclosporin A corrects mitochondrial dysfunction and muscle apoptosis in patients with collagen VI myopathies // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2008. – Vol.105. – P.5225–5229.
  40. Merlini L., Martoni E., Grumati P. et al. Autosomal recessive myosclerosis myopathy is a collagen VI disorder // Neurology, 2008. – Vol.71. – P.1245–1253.
  41. Moghadaszadeh B., Petit N., Jaillard C. et al. Mutations in SEPN1 cause congenital muscular dystrophy with spinal rigidity and restrictive respiratory syndrome // Nature Genetics, 2001. – Vol.29. – P.17-18.
  42. Mohire M.D., Tandan R., Fries T.J. et al. Early-onset benign autosomal dominant limb-girdle myopathy with contractures (Bethlem myopathy) // Neurology, 1988. – Vol.38. – P.573–580.
  43. Muntoni, F., Taylor, J., Sewry, C. A., Naom, , Dubowitz, V. An early onset muscular dystrophy with diaphragmatic involvement, early respiratory failure and secondary alpha-2 laminin deficiency unlinked to the LAMA2 locus on 6q22 // Europ. J. Paediat. Neurol., 1998. – Vol.1. – P.19-26.
  44. Nakashima H., Kibe T., Yokochi K. Congenital muscular dystrophy caused by integrin alpha7 deficiency. // Developmental Medicine & Child Neurology, 2009. – Vol.51. – N.3. – P.245.
  45. Norwood F.L., Harling C., Chinnery P.F. et al. Prevalence of genetic muscle disease in Northern England: in-depth analysis of a muscle clinic population // Brain, 2009. – Vol.132 (Part 11). – P.3175–3186.
  46. Okada M., Kawahara G., Noguchi S. et al. Primary collagen VI deficien­cy is the second most common congenital muscular dystrophy in Ja­pan // Neurology, 2007. – Vol.69. – P.1035-1042.
  47. Pagon R.A. et al. Hydrocephalus, agyria, retinal dysplasia, encephalocele (HARD±E) syndrome: An autosomal recessive condition // Birth Defects, 1978. – Vol.14. – App.6B. – P.233–241.
  48. Pagon R.A., Clarren S.K. HARD±E: Warburg’s syndrome // Arch. Neurol., 1981. – Vol.38. – P.66.
  49. Pegoraro E., Capollaro F., Prandini P. et al. Integrin alpha 7 beta 1 in muscular dystrophy/myopathy of unknown etiology // Am. J. Pathol.,2002. – Vol.160. – P.2135–2143.
  50. Poppe M., Cree L., Bourke J. et al. The phenotype of limb-girdle muscular dystrophy type 2I // Neurology, 2003. – Vol.60. – P.1246–1251.
  51. Quijano-Roy S., Galan L., Ferreiro A. et al. Severe progressive form of congenital muscular dystrophy with calf pseudohypertrophy, macroglossia, and respiratory insufficiency // Neuromuscul. Disord., 2002. – Vol.12. – P.466-
  52. Quijano-Roy S., Mbieleu B., Bönnemann C.G. et al. De novo LMNA mutations cause a new form of congenital muscular dystrophy // Ann. Neurol., 2008. – Vol.64. – P.177-186.
  53. Rederstorff M., Allamand V., Guicheney P. et al. Ex vivo correction of sele­noprotein N deficiency in rigid spine muscular dystrophy caused by a mutation in the selenocysteine codon // Nucleic Acids Res., 2008. – Vol.36. – P.237-244.
  54. Santavuori P., Leisti J., Kruus S. Muscle, eye and brain disease (MEB): a new syndrome // Neuropädiatrie, 1977. – Bd.8 (Suppl). – S.553-558.
  55. Sastre-Garriga J., Tintore M., Montalban X. et al. Response to botulinum toxin in a case of rigid spine syndrome // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2011. – Vol.71. – P.564–565.
  56. Schoenmakers E., Agostini M., Mitchell C. et al. Mutations in the selenocysteine insertion sequence-binding protein 2 gene lead to a multisystem selenoprotein deficiency disorder in humans // J. Clin. Invest., 2010. – Vol.120. – N.12. – P.4220-4235.
  57. Silan F., Yoshioka M., Kobayashi K. et al. A new mutation of the fukutin gene in a non-Japanese patient // Ann. Neurol., 2003. – Vol.53. – P.392-396
  58. Smith F.J.D., Eady R.A.J., Leigh I.M. et al. Plectin deficiency results in muscular dystrophy with epidermolysis bullosa // Nat. Genet., 1996. – Vol.13. – P.450–457.
  59. Sparks S.E., Escolar D.M. Congenital muscular dystrophies // Handb. Clin. Neurol., 2011. – Vol.101. – P.47-79.
  60. Tetreault M., Duquette A., Thiffault et al. A new form of congenital muscular dystrophy with joint hyperlaxity maps to 3p23–21 // Brain, 2006. – Vol.129. – P.2077–2084.
  61. Toda T., Kanazawa I., Nakamura Y. Localization of a gene responsible for Fukuyama type congenital muscular dystrophy to chromosome 9q31-33 by linkage analysis // Human Genome Mapping Workshop, 1993. – A20.
  62. Tomé F.M., Evangelista T., Leclerc A. et al. Congenital muscular dystrophy with merosin deficiency // CR Acad. Sci., 1994. – Vol.317. – P.351-357.
  63. Topaloglu H., Brockington M., Yuva Y. et al. FKRP gene mutations cause congenital muscular dystrophy, mental retardation, and cerebellar cysts // Neurology, 2003. – Vol.60. – P.988–992.
  64. Ullrich O. Kongenitale atonisch-sklerotische Muskeldystrophie, ein weiterer Typus der heredodegeneration Erkrankungen des nueromuskularen Systems // Z. Ges. Neurol. Psychiat., 1930. – Bd.126. – S.171-201.
  65. Van Reeuwijk J, Grewal PK, Salih MA, et al. Intragenic deletion in the LARGE gene causes Walker-Warburg syndrome // Hum. , 2007. – Vol.121. – N.6. – P.685-90.
  66. Vigliano P., Dassi P., Blasi C. et al. LAMA2 stop-codon mutation: merosindeficient congenital muscular dystrophy with occipital polymicrogyria, epilepsy and psychomotor regression // Eur. J. Paediat. Neurol., 2009. – Vol.13. – P.72-76.
  67. Walker A.E. Lissencephaly // Arch. Neurol. Psychiatr., 1942. – Vol.48. – P.13-29.
  68. Wang C.H., Bonnemann C.G., Rutkowski A. et al. Consensus Statement on Standard of Care for Congenital Muscular Dystrophies // Journal of Child Neurology, 2010. – Vol.25(12). – P.1559-1581.
  69. Warburg M. Heterogeneity of congenital retinal nonattachment, falciform folds and retinal dysplasia: a guide to genetic counseling // Hum. Hered., 1976. – Vol.26. – P.137-148.
  70. Williams R.S. et al. Cerebro-ocular dysgenesis (Walker-Warburg syndrome): neuropathic and etiologic analysis // Neurology, 1984. – Vol.34. – P.1531–1541.
  71. Xiong H., Kobayashi K., Tachikawa M. et al. Molecular interaction between fukutin and POMGnT1 in the glycosylation pathway of alpha-dystroglycan // Biochem. Biophys. Res. Commun., 2006. – Vol.350. – P.935-941.
  72. Yang M.C., Chu C.C., Chen M.S. et al. Rigid spine syndrome with chronic respiratory failure // J. Formos. Med. Assoc., 2002. – Vol.101. – P.650–654.
  73. Yoshida A., Kobayashi K., Manya H. et al. Muscular dystrophy and neuronal migration disorder caused by mutations in a glycosyltransferase, POMGnT1 // Dev. Cell., 2001. – Vol.1. – P.717–724.
  74. Zhang W., Vajsar J., Cao P. et al. Enzymatic diagnostic test for Muscle-eye-brain type congenital muscular dystrophy using commercially available reagents // Clin. Biochem., 2003. – Vol.36. – P.339-344.

© Широков С.Л., 2015

Protected by Copyscape Online Infringement Detector