Mats Börjeson
Hans Axel Forssman (1912-1994)
Симптомокомплекс наследственных аномалий, включающий умственную отсталость (от дебильности до идиотии), эпилептические припадки, агрессивное поведение с аффективными вспышками, гипогонадизм, снижение основного обмена, туловищное ожирение, одутловатость и грубоватые черты лица, узкие глазные щели, большие (но не деформированные) ушные раковины, конические пальцы на руках и ногах, гинекомастию. Тип наследования – Х-сцепленный рецессивный, локус – Xq26.3, мутация гена «цинкового пальца» PHF6. Описаны около 20 различных мутаций: миссенс-мутаций, делеций, «усечённых» мутаций, в разных экзонах указанного гена.
Ген PHF6 является представителем большого семейства генов «цинкового пальца» (одна из основных групп ДНК-связывающих белков; являются регуляторами транскрипции, содержат характерный домен, который включает 2 цистеиновых и 1 гистидиновый остаток; эти аминокислоты взаимодействуют с ионом цинка, а расположенная между ними полипептидная цепочка выпетливается в виде «пальца»). Точные функции его продукта – протеина PHF6, состоящего из 365 аминокислот, – неизвестны. Считается, что он играет важную роль в процессах регуляции транскрипции.
Заболевание относится к редким, всего в мире с 1962г. подробно изучено около 20 семей. Чаще болеют мужчины, у женщин заболевание протекает в виде стёртых форм (например, в виде дебильности в сочетании с диспластичностью строения тела). Характерна вариабельность клинических проявлений болезни как внутри одной семьи, так и между членами разных семей. В отличие от других заболеваний из группы XLMR (X-сцепленная умственная отсталость), для синдрома Бёрьесона – Форсмана – Лемана генетический полиморфизм не характерен.
Беременность и роды, как правило, протекают нормально, вес ребёнка при рождении тоже в пределах нормы, однако, с первых дней наблюдается мышечная гипотония и трудности при кормлении, обращают на себя внимание мышечная гипотония и крупные ушные раковины с мясистыми мочками. Быстро, в течение первого года жизни, становится заметной задержка развития ребёнка, в дальнейшем развивается дефект интеллекта – от лёгкого до умеренного. Рост обычно умеренно замедлен; встречаются также как выраженное замедление роста, так и нормальный рост. Окружность головы обычно нормальная, хотя встречается микро- или макроцефалия. В позднем детстве проявляется туловищное ожирение, в подростковом возрасте – гинекомастия. Гениталии остаются недоразвитыми. Пальцы приобретают вид конических, гиперподвижных. Ступни широкие, с укороченными, часто – согнутыми, пальцами. С возрастом черты лица огрубевают, надбровные дуги становятся выступающими, глаза – глубоко посаженными.
Внешний вид больных с синдромом Бёрьесона – Форсмана – Лемана. (a-d): глубоко посаженные глаза, птоз, выступающие надбровные дуги, крупные ушные раковины и мочки, мясистые конические пальцы, укороченная IV плюсневая кость с короткими согнутыми пальцами и широким большим пальцем стопы. (e-g): гинекомастия у пациентов мужского пола в возрасте 12 (e), 13 (f) и 14 (g) лет. (источник: Gécz J., Turner G., Nelson J., Partington M. The Börjeson-Forssman-Lehman syndrome (BFLS, MIM #301900) // European Journal of Human Genetics, 2006 . – Vol.14. – P.1233-1237)
Менее часто встречаются: полинейропатия (с относительно мягким течением, вовлечением рук и ног), эпилептические припадки, болезнь Пертеса (остеохондропатия головки бедренной кости), снижение слуха, «заячья губа» и «волчья пасть», гипопитуитаризм. В более позднем возрасте, как правило, развивается гиперметропия и катаракта.
Гетерозиготные носительницы могут испытывать проблемы в обучении, а также иметь некоторые фенотипические признаки заболевания – короткие пальцы, утолщённые ушные раковины с мясистыми мочками, глубоко посаженные глаза и выступающие надбровные дуги.
Внешний вид больных с синдромом Бёрьесона – Форсмана – Лемана и гетерозиготных носительниц. (a-b): 15-летний сын и его мать, Швеция; (c-d): 16-летний сын и его мать, Западная Австралия. (источник: Lower K.M., Solders G., Bondeson M.-L. et al. 1024C>T (R342X) is a recurrent PHF6 mutation also found in the original Börjeson-Forssman-Lehmann syndrome family // European Journal of Hum. Gen., 2004. – Vol.12. – N.10. – P.787-789)
Дифференциальный диагноз проводится со следующими синдромами:
- Коффина – Лоури (Coffin-Lowry). При этом Х-сцепленном доминантном заболевании характерные черты лица проявляются в первые годы жизни – гипертелоризм, нисходящий разрез глаз, короткий нос и толстые вывернутые губы. Ушные раковины не увеличены. Рост обычно маленький. Часты воронкообразная деформация грудной клетки, килевидная грудная клетка. Умственная отсталость более выраженная и встречается у гетерозигот с большей частотой.
- Уилсона-Тёрнера (Wilson-Turner). При этом Х-сцепленном доминантном заболевании, весьма напоминающим синдром Бёрьесона – Форсмана – Лемана, часто встречаются нарушения речи, не встречается крупных ушных раковин (наоборот, они мелкие, а голова микроцефальна), редки гиперметропия и катаракта в позднем возрасте.
- Клайнфелтера (Klinefelter). Синдром Клайнфелтера можно заподозрить при встрече с изолированным случаем синдрома Бёрьесона – Форсмана – Лемана. Однако, при первом не встречается конических пальцев и укорочения больших пальцев стоп, а также наблюдается дефект кариотипа.
- Прадера (–Лабхарта) – Вилли (–Фанкони). При этом заболевании неонатальная мышечная гипотония и трудности при вскармливании более выражены, впоследствии развивается клинически очерченная гиперфагия, ожирение более значимо, отсутствуют характерные изменения пальцев кистей и стоп.
- Барде – Бидля.
Отдельные гетерозиготные носительницы могут быть приняты за больных с синдромом Коффина-Лоури или псевдогипопаратиреозом.
Специфического лечения не существует. С детства больные нуждаются в специальном обучении, в более позднем возрасте – в той или иной степени присмотре. Сексуальная активность пациентов минимальна, однако, стабильная семейная жизнь возможна. При наличии эпилептических припадков, болезни Пертеса, снижения слуха необходимо симптоматическое лечение. Отдельным пациентам проводится двухсторонняя мастэктомия и/или заместительная терапия препаратами тестостерона. В семьях пациентов с синдромом Бёрьесона – Форсмана – Лемана проводится генетическое консультирование, при котором разъясняется механизм Х-сцепленного наследования и сообщается информация о возможности пренатальной диагностики и выявления гетерозиготных носительниц.
Описан шведскими врачами: Матсом Бёрьесоном, психиатром Хансом Акселем Форсманом и педиатром Орла Леманом в 1962г. (Börjeson M., Forssman H., Lehmann O. An X-linked, recessively inherited syndrome characterized by grave mental deficiency, epilepsy, and endocrine disorder // Acta Med.Scand., 1962. – Vol.171. – P.13-21).