Син.: миопатия раннего детства с фатальной кардиомиопатией (англ. аббревиатура – EOMFC).
Редкое (орфанное) аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, ранее относимое к группе врождённых миодистрофий, но в последнее время выделенное в качестве обособленной нозологической формы (в рамках миопатий).
Этиологическим фактором заболевания выступает диаллельная мутация гена TTN (локус 2q31.2) в экзонах Mex1 и Mex3, кодирующих часть С-концевого домена белка титина (коннектина). Титин – самый крупный из одиночных полипептидов (состоит из 34.350 аминокислот), играющий важную роль в процессе сокращения поперечно-полосатых мышц. Он также содержит скрепляющие участки для присоединения мышечных белков, выступая матрицей для правильной сборки белков, входящих в состав саркомера. Установлено, что он также входит в качестве структурного белка в состав хромосом.
Заболеваемость и распространность доподлинно неизвестны, всего описаны несколько кровнородственных семей суданского и марокканского происхождения, в которых было диагностировано заболевание.
Клинически заболевание характеризуется мышечной слабостью, манифестирующей в неонатальном периоде или раннем детстве, и отставанием в моторном развитии. Дети начинают ходить в возрасте от 20 месяцев до 4 лет. В первые 10 лет жизни двигательные функции стабильны и даже имеют тенденцию к некоторому улучшению. Нарушения моторики в этот период выражаются в основном в затруднении при подъёме по лестнице, беге, вставании из положения сидя. Выжившие после 10 лет сохраняют способность к передвижению, самостоятельному или с поддержкой, когнитивные функции не нарушены. Характерно поясно-конечностное распределение мышечной слабости, миопатические черты лица, птоз верхних век различной степени выраженности, гипертрофия икроножных мышц. Умеренно выраженные контрактуры суставов, ригидность позвоночника развиваются на первом десятилетии жизни, становясь несколько более заметными после 10 лет; после 11 лет обычно присоединяется сколиоз. В 5-16-летнем возрасте дебютирует сердечная патология, которая быстро прогрессирует, приводя к смерти в возрасте от 8 до 20 лет, как правило, в результате тяжёлых нарушений ритма.
Асимметричный птоз правого верхнего века у больного миопатией Салиха (верхняя фотография, произвольный взор вверх) и слабость мимической мускулатуры у его родного старшего брата (нижняя фотография, при попытке крепко зажмурить глаза выявляется «симптом ресниц»)
(источник: Salih Mustafa A.M. Hereditary and Acquired Myopathies / In: Textbook of Clinical Pediatrics, Second Edition. – A.Y.Elzouki, H.A.Harfi, H.M.Nazer, F.B.Stapleton, W.Oh, R.J.Whitley, Eds. – Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2012. – P.3505)
В диагностике миопатии Салиха используются следующие тесты:
- Определение уровня КФК сыворотки крови: в 1,5-7 раз выше нормы.
- ЭНМГ: миопатический паттерн (низкоамплитудные полифазные потенциалы короткой продолжительности), проведение по нервам не страдает.
- Биопсия скелетных мышц. Гистологическая картина биоптата соответствует паттерну врождённой миопатии: умеренная вариабельность диаметра мышечных волокон, изобилие центрально расположенных ядер, отсутствие увеличение содержания соединительной ткани в возрасте до 6 лет и незначительные фиброзные изменения эндомизия в более позднем возрасте. При окрашивании миофибриллярной АТФазой можно выявить существенное преобладание мышечных волокон I типа (>90%). При окислительном окрашивании выявляются множественные участки пониженной/отсутствующей окислительной активности, не имеющие чётких границ.
Гистологическая картина биоптатов скелетной мускулатуры 2 больных миопатией Салиха, полученных в возрасте 4 лет (A,D) и 14 лет (B,C). В более раннем возрасте обращает на себя внимание вариабельность диаметра мышечных волокон, изобилие центрально расположенных ядер при отсутствии фиброзных или некротических изменений эндомизия (A), преобладание мышечных волокон I типа (тёмное окрашивание) над II типом (бледное окрашивание, показаны стрелками)(D). В возрасте 14 лет изобилие центрально расположенных ядер сохраняется, но уже с присоединением фиброза эндомизия и некроза волокон (B, стрелкой показано некротизированное мышечное волокно); окислительное окрашивание выявляет повреждения по типу «центральных стержней» (С, указаны стрелками)
(источник: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK83297/)
Иммуногистохимическое исследование биоптата демонстрирует нормальное содержание дистрофина, ламинина-α2 (мерозина), интегрина- α7, α- и β-дистрогликана, десмина, эмерина и саркогликанов α, β, γ и δ. При электронной микроскопии подтверждается наличие повреждений по типу «центральных стержней» и выявляются множественные разрывы саркомеров и уменьшение количества митохондрий.
Электронно-микроскопическая картина биоптата скелетной мускулатуры 10-летнего больного миопатией Салиха: очаговые разрывы саркомерных структур (показаны стрелками), патология Z-дисков
(источник: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK83297/)
- Биопсия сердечной мышцы. Гистологическое исследование биоптата (проводившееся всего 2 больным) выявило интерстициальный фиброз, соответствующий картине дилатационной кардиомиопатии. При этом окислительное окрашивание не показало очаговых дефектов окислительной активности и существенного нарушения структуры кардиомиоцитов, в отличие от классической картины при гипертрофической кардиомиопатии.
- ЭКГ. Является информативным методом диагностики сердечных нарушений у больных миопатией Салиха. Уже в возрасте 4 лет может выявляться отклонение электрической оси сердца влево с блокадой передней ветви левой ножки пучка Гиса. Когда развивается дилатационная кардиомиопатия (а это происходит в возрасте 5-16 лет), при ЭКГ и холтеровском мониторировании ЭКГ выявляются различные нарушения ритма: полиморфные желудочковые экстрасистолы, би- и тригеминии, парные и залповые экстрасистолы, атриовентрикулярная блокада, атриовентрикулярная возвратная узловая тахикардия, предсердные экстрасистолы, желудочковая тахикардия.
- Эхокардиография. На начальных стадиях кардиомиопатии выявляется нарушение работы левого желудочка, его дилатация и глобальная гипокинезия, без гипертрофии стенки. Позже присоединяется дилатация левого предсердия, а затем и всех полостей сердца, что приводит к застойной сердечной недостаточности.
- Радионуклидная многовходная артериография (MUGA-сканирование) позволяет выявить ухудшение функции желудочков – снижение фракции выброса, вначале левого, а затем и правого желудочков.
- Спирография выявляет умеренные рестриктивные изменения, которые не сопровождаются клиническими проявлениями.
- Генетические исследования. К ним относится секвенирование определённых экзонов (на сегодняшний день при миопатии Салиха описаны лишь диаллельные мутации, по типу делеций со сдвигом рамки, в экзонах Mex1 и Mex3 гена TTN), секвенирование всех 363 экзонов гена TTN (при отрицательном результате предыдущего исследования) и анализ делеций/дупликаций (последний включает в себя целый комплекс сложных методов генетического анализа, в т.ч. различные модификации ПЦР, и выявляет мутации, не всегда обнаруживаемые методом секвенирования).
- Пренатальная диагностика и преимплантационная генетическая диагностика возможны, но только при условии определения мутации у одного из родителей будущего ребёнка.
Мутации в других участках гена TTN могут приводить к развитию таких аллельных миопатии Салиха заболеваний, как наследственная миопатия с ранней дыхательной недостаточностью (HMERF), семейная гипертрофическая кардиомиопатия, семейная дилатационная кардиомиопатия, дистальная миопатия Удда (аутосомно-доминантные) и ПКМД типа 2J (аутосомно-рецессивная).
В отличие, например, от дистальной миопатии Удда, при миопатии Салиха родители больного ребёнка, являющиеся гетерозиготными носителями мутации в гене TTN, клинически здоровы и у них не развиваются симптомы мио- или кардиомиопатии.
Дифференциальная диагностика миопатии Салиха проводится со следующими заболеваниями: прочими врождёнными структурными миопатиями (классическая форма болезни множественных центральных стержней), спинальными мышечными атрофиями, миодистрофией Дюшенна(–Гризингера), саркогликанопатиями, ПКМД (типы 2I и 2J), врождёнными миодистрофиями (дистрогликанопатиями, мерозин-дефицитной миодистрофией типа MDC1A, LNMA-дефицитной миодистрофией).
Больные миопатией Салиха должны наблюдаться мультидисциплинарной бригадой специалистов, включающей детского невролога, кардиолога, пульмонолога, ортопеда, физиотерапевта, реабилитолога. Необходимо проводить регулярное обследование больных, в т.ч. ЭКГ, 24-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ и эхокардиографию раз в 6 месяцев, начиная с возраста 5 лет; оценку функции внешнего дыхания (спирометрия, спирография) раз в год; по показаниям – рентгенографию позвоночника и суставов конечностей с ортопедической коррекцией. Показано применение ортезов, костылей, ходунков. Важно поддержание адекватного положения туловища и конечностей, как в вертикальном, так и в горизонтальном положении. Наиболее приемлемым для этого является корсет Гаршуа – оригинальный тип корсета, изобретённый во Франции (по названию клиники, в которой он был разработан): многокомпонентный корсет, с подголовником или без, передняя и задняя части которого могут открываться и закрываться по типу «книжки», что даёт возможность надевать его на ребёнка в любом положении – лёжа, сидя, стоя; обеспечивая опорную функцию голове и туловищу, он не стесняет дыхательных экскурсий грудной клетки Регулярные физиотерапетические процедуры и лечебная гимнастика (упражнения на растяжку) способствуют профилактике контрактур и улучшают мобильность пациента. Большое значение имеет создание благоприятного эмоционального окружения при обучении в школе (напомним, что интеллект больных не страдает) и оказание вспомогательной технической поддержки. Родители пациента должны обладать информацией о симптомах сердечной недостаточности, аритмии (в т.ч. предобморочных и обморочных состояниях), тромбоэмболии, чтобы вовермя обратиться за экстренной помощью к специалистам, а также владеть техникой доврачебной сердечно-лёгочной реанимации. При прогрессировании дилатационной кардиомиопатии, резистентной к консервативной терапии, рассматривается вопрос о пересадке сердца. Рекомендуется агрессивное лечение любой интеркуррентной инфекции дыхательных путей; необходимо ежегодно прививать ребёнка от гриппа и, желательно, прочих респираторных инфекций.
Пациентам с кардиомиопатией и снижением фракции выброса левого желудочка необходимо с осторожностью применять ибупрофен, а лицам с застойной сердечной недостаточностью он противопоказан.
Описана неврологом из Саудовской Аравии Мустафой Абдалла Салихом с соавт. в 1998г. (Salih M.A., Al Rayess M., Cutshall S., Urtizberca J.A., Al-Turaiki M.H., Ozo C.O., Straub V., Akbar M., Abid M., Andeejani A., Campell K.P. A novel form of familial congenital muscular dystrophy in two adolescents // Neuropediatrics, 1998. – Vol.29. – P.289–293).