Брауна синдром (2) [синдром нервного гребня]

 

Jason Walter Brown (род. в 1938г.)

 

Син.: врождённая нечувствительность к боли с ангидрозом (англ. аббревиатура – CIPA); наследственная сенсорно-вегетативная невропатия IV типа (англ. аббревиатура – HSAN4); семейная дизавтономия II типа.

Крайне редко встречающееся (с частотой 1:125.000.000 новорождённых) наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, с полной пенетрантностью и весьма вариабельной экспрессивностью, характеризующееся: умственной отсталостью (от лёгкой до умеренной), отсутствием болевой и температурной чувствительности и нейрогенным ангидрозом (отсутствием потоотделения при морфологически неизменённых потовых железах).

Этиологическим фактором являются гомозиготные или сложные гетерозиготные мутации гена NTRK1 (локус 1q23.1) – нейротрофной рецепторной тирозинкиназы 1. Продукт гена представляет собой мембранный рецептор, который при связывании с нейротрофинами, и прежде всего – с фактором роста нервов (ФРН), запуская процессы фосфорилирования, способствует развитию сенсорной и симпатической систем эмбриона. Мутации гена NTRK1 приводят к нарушению этого процесса связывания, что вызывает дефекты развития и дисфункцию ноцицептивной системы. Ещё в 1965-1966гг. было показано нарушение процессов дифференцировки и миграции компонентов нервного гребня при этом заболевании, что впоследствии было подтверждено в 1987г.

Болезнь начинает проявляться уже с рождения (характерно, что такие дети рождены, как правило, от кровнородственных браков) и прежде всего родители отмечают отсутствие у новорождённого болевой и температурной чувствительности, потоотделения, необъяснимые рецидивирующие лихорадочные состояния с гиперфебрильной температурой, а также отставание в психическом развитии.

Симптоматика синдрома включает следующие проявления.

1. Со стороны нервной системы.

• Нарушение чувствительности. Как правило, характерно тотальное резкое снижение или отсутствие прежде всего болевой, в меньшей степени – температурной и тактильной чувствительности. Страдает в том числе и висцеральная болевая чувствительность, за счёт чего многие катастрофы со стороны внутренних органов, которые в норме сопровождаются болью, протекают у данного контингента пациентов в безболевой форме и могут при неоказании своевременной медицинской помощи привести к смерти. Аналгезия распространяется на всё тело, хотя у некоторых больных можно выявить островковые участки сохранной чувствительности к боли. Все другие виды чувствительности остаются интактными. За счёт многочисленных повреждений головы и лица, перенесённых в раннем возрасте, для большинства больных характерен своеобразный внешний вид.

 

Ребёнок 5 лет  с синдромом Брауна. Обращают на себя внимение изменения со стороны кожных покровов лба, носа, губ в результате повторной травматизации (источник: Gorlin R.J., Cohen M.M, Jr., Hennekam R.C.M. Syndromes of the head and neck, fourth edition. – Oxford University Press, 2001. – P.739)

• Вегетативная дисфункция. Сюда относится множество симптомов, например, гипотрихоз скальпа (редкие волосы на голове), отрицательная холодовая проба с погружением кисти и предплечья в ледяную воду (АД и ЧСС при этом не изменяются), двухсторонний синдром Бернара – Горнера (от частичного до полного), ортостатическая гипотензия с компенсаторной тахикардией и др.
• Задержка развития. Больные дети, как правило, отстают в развитии в общем, и в психическом развитии, в частности, в степени от лёгкой до умеренной. Тем не менее, с течением времени отставание в физическом развитии, как правило, нивелируется, хотя могут встречаться серьёзные затруднения в обучении ребёнка.
• Судорожный синдром. У некоторых больных могут развиваться судорожные припадки, обычно, фебрильные.
• Изменения поведения. У половины больных отмечаются поведенческие нарушения, которые могут включать эмоциональную лабильность, гиперактивность, приступы ярости.

 

2. Со стороны органа зрения

Отсутствие чувствительности роговицы (и, соответственно, корнеальных рефлексов), помутнения, язвы, рубцы роговицы, нейротрофический кератит. Слезоотделение сохранено.

Острая язва роговицы у больного с синдромом Брауна. Ранее больной перенёс тарзорафию (источник: Gorlin R.J., Cohen M.M, Jr., Hennekam R.C.M. Syndromes of the head and neck, fourth edition. – Oxford University Press, 2001. – P.739)

3. Со стороны ротовой полости

Отсутствие чувствительности структур полости рта и губ приводит к их самоповреждению, которое особенно начинает проявляться после прорезывания первых зубов.

 

Самоповреждение языка у больного с синдромом Брауна (источник: Kouvelas N., Terzoglou C. Congenital insensitivity to pain with anhidrosis: case report // Pediatric Dentistry, 1989. – Vol.11. – N.1. – P.47-51)

Вид полости рта у 15-месячной девочки с синдромом Брауна: видны язвы вентральной поверхности языка, следы его самоповреждения, ангулярный хейлит, самоповреждение нижней губы. Обращает на себя внимание помутнение роговицы правого глаза (источник: Abdel-Hafez H.Z., Awad S.M. Congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA) // Egyptian Dermatology Online Journal, 1997. – Vol.3. – N.1)

 

Рубцовые изменения языка и области нижней губы, оставшиеся после их самоповреждения у 10-летнего мальчика с синдромом Брауна (источник: Van den Bosch G.E., Baartmans M.G.A., Vos P., Dokter J., White T., Tibboel D. Pain Insensitivity Syndrome Misinterpreted as Inflicted Burns // Pediatrics, 2014. – Vol.133. – N.5. – P.1381-1387)

4. Со стороны костно-суставной системы и зубов

• Нейропатическая артропатия (сустав Шарко).

 

Нейропатическая артропатия правых коленного и голеностопного суставов у мальчика с синдромом Брауна. Пигментация кожи и свищ в области медиальной лодыжки обусловлены сопутствующим остеомиелитом. Видны также следы травм на ногах, язва правой пяточной области (источник: Axelrod F.B., Gold-von Simson G. Hereditary sensory and autonomic neuropathies: types II, III, and IV // Orphanet J. Rare Dis., 2007. – Vol.2:39)

• Переломы, остеомиелиты и глубокие безболезненные трофические язвы конечностей. За счёт отсутствия поверхностной чувствительности у больных детей часто встречаются переломы и самоповреждения дистальных отделов конечностей. Положение усугубляется повторной травматизацией (например, из-за откусывания кончиков пальцев), плохим заживлением ран и переломов с присоединением вторичной инфекции, остеомиелита, некрозов дистальных отделов конечностей с их самопроизвольной ампутацией.

 

Укорочение дистальных фаланг пальцев кисти у больного с синдромом Брауна (источник: Kouvelas N., Terzoglou C. Congenital insensitivity to pain with anhidrosis: case report // Pediatric Dentistry, 1989. – Vol.11. – N.1. – P.47-51)

 

Вид кистей рук 15-месячной девочки с синдромом Брауна: видны последствия самоповреждений пальцев, их деформации (источник: Abdel-Hafez H.Z., Awad S.M. Congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA) // Egyptian Dermatology Online Journal, 1997. – Vol.3. – N.1)

 

Внешний вид кистей больного ребёнка с синдромом Брауна. Видны последствия самоповреждений пальцев кисти, суставные деформации (источник: Gorlin R.J., Cohen M.M, Jr., Hennekam R.C.M. Syndromes of the head and neck, fourth edition. – Oxford University Press, 2001. – P.739)

 

             А

             B 

Постампутационный целлюлит с рецидивирующей инфекцией культи голени справа, сустав Шарко слева у девочки 13 лет с синдромом Брауна (А) и рентгенограммы культи правой голени в боковой и прямой проекциях (B) (источник: Daneshjou K., Jafarieh H., Raaeskarami S.-R. Congenital Insensitivity to Pain and Anhidrosis (CIPA) Syndrome; A Report of 4 Cases // Iran J. Pediatr., 2012. – Vol.22. – N.3. – P.412-416)

 

Безболезненная глубокая язва пяточной области стопы у мальчика 12 лет с синдромом Брауна (источник: Daneshjou K., Jafarieh H., Raaeskarami S.-R. Congenital Insensitivity to Pain and Anhidrosis (CIPA) Syndrome; A Report of 4 Cases // Iran J. Pediatr., 2012. – Vol.22. – N.3. – P.412-416)

 

Безболезненная язва области бедра у 1,5-летней девочки с синдромом Брауна (источник: Majid I., Yaseen A. The child who felt no pain: A case of hereditary sensory autonomic neuropathy (HSAN) type IV // Indian J. Paediatr. Dermatol., 2014. – Vol.15. – P.140-143)

• Стоматологические проблемы. Встречаются различные аномалии развития зубов, зубного ряда, кариес.

 

Деформации зубов у девочки 13 лет с синдромом Брауна (источник: Daneshjou K., Jafarieh H., Raaeskarami S.-R. Congenital Insensitivity to Pain and Anhidrosis (CIPA) Syndrome; A Report of 4 Cases // Iran J. Pediatr., 2012. – Vol.22. – N.3. – P.412-416)

 

Ортопантомограмма ребёнка 8,5 лет с синдромом Брауна: видно отсутствие 20, 21, 25, 28 и 29 зубов, гипоплазия эмали 22 зуба, преждевременное прорезывание 19 зуба (источник: Kouvelas N., Terzoglou C. Congenital insensitivity to pain with anhidrosis: case report // Pediatric Dentistry, 1989. – Vol.11. – N.1. – P.47-51)

5. Со стороны кожи, ногтей и волос

• Ангидроз. Классический и постоянный признак заболевания. Является практически тотальным (туловище и руки поражаются в 100% случаев, остальные области – реже) и, как правило, полным, реже – с частично сохранной функцией потовых желёз. Именно из-за него развиваются необъяснимые эпизоды гиперпирексии (периодические лихорадки), которые могут быть первым проявлением болезни. Резкое повышение температуры тела может быть спровоцировано повышением температуры окружающей среды. Длительно, несколько дней протекающая лихорадка может стать причиной смерти. Ацетонемические кризы для таких детей нехарактерны. Недостаточность потоотделения приводит к изменениям кожи (она становится тонкой, грубой, появляется лихенификация ладоней, трофические язвы), ногтей (дистрофия) и волос (участки облысения).

6. Со стороны иммунитета

• Плохое заживление ран. При нормальных результатах иммунологических исследований у больных отмечается плохое заживление ран.
• Восприимчивость к золотистому стафилококку. Больные склонны к рецидивируюим затяжным инфекциям, вызываемым Staphylococcus aureus.

Стоит отметить, что нарушения со стороны глубоких рефлексов не характерны и у больных могут выявляться самые разнообразные варианты рефлекторных ответов – как нормальные, так и сниженные.

Морфологические изменения включают: существенное уменьшение или отсутствие немиелинизированных и мелких миелинизированных волокон периферических нервов (например, икроножного (n.suralis) и срединного (n.medianus) нервов при сохранности крупных миелинизированных волокон; практически полное отсутствие волокон типов С и Aδ в эпидермисе и резкое уменьшение их в дерме; отсутствие вегетативных нервных волокон вокруг потовых желёз и волосяных фолликулов, а также в стенке сосудов (что объясняет как ангидроз, так и отсутствие объективных кожных симпатических реакций). Все эти призаки учитываются при проведении гистологических и иммуногистохимических исследований биоптатов кожи.

Проведение гистаминового теста даёт образование волдыря, но не даёт аксональной реакции (реакции Льюиса) вокруг него, что обусловлено отсутствием кожных неадренергических нехолинергических нервных волокон типа С, из которых в норме при внутрикожной инъекции 0,1 мл гистамина фосфата (в концентрации 0,275 мг/мл) в течение 5 минут выделяется субстанция Р, запускающая процесс вазодилатации. Внутрикожная инъекция пилокарпина и неостигмина не приводит к локальному потоотделению; незначительное выделение пота можно вызвать лишь внутрикожной инъекцией смеси ацетилхолина с адреналином.

Соотношение гомованилиновой кислоты (ГВК, англ. аббревиатура HVA, основной окончательный метаболит дофамина) и ванилилминдальной кислоты (ВМК, англ. аббревиатура VMA, основной окончательный метаболит катехоламинов) в моче (ГВК:ВМК), в норме составляющее примерно 0,85, повышается.

Возможно использование функциональной МРТ головного мозга, при которой видно отсутствие активации кровоснабжения в определённых зонах мозга при нанесении болевых или температурных раздражителей.

 

Функциональная МРТ в ответ на болевые стимулы у пациента с синдромом Брауна и у пациентов контрольной группы (усреднённые показатели 3 здоровых лиц). Обращает на себя внимание отсутствие активации кровообращения в зонах мозга, ответственных за восприятие болевого раздражителя и реакцию на него (источник: Van den Bosch G.E., Baartmans M.G.A., Vos P., Dokter J., White T., Tibboel D. Pain Insensitivity Syndrome Misinterpreted as Inflicted Burns // Pediatrics, 2014. – Vol.133. – N.5. – P.1381-1387; в собственной модификации)

Функциональная МРТ в ответ на тепловые стимулы у пациента с синдромом Брауна и у пациентов контрольной группы (усреднённые показатели 3 здоровых лиц). Обращает на себя внимание отсутствие активации кровообращения в зонах мозга, ответственных за восприятие теплового раздражителя и реакцию на него (источник: Van den Bosch G.E., Baartmans M.G.A., Vos P., Dokter J., White T., Tibboel D. Pain Insensitivity Syndrome Misinterpreted as Inflicted Burns // Pediatrics, 2014. – Vol.133. – N.5. – P.1381-1387; в собственной модификации)

 

Следует отметить, что из-за сложности спектра мутаций, пусть даже и в одном гене, методы ДНК-диагностики при данном заболевании в настоящее время не применяются.

Лечение заболевания можно в основном охарактеризовать как «поддерживающее», направленное на ликвидацию гипертермии, предотвращение самоповреждений и ортопедическую коррекцию. Кроме того, большую роль играет лечение поведенческих расстройств и преодоление трудностей обучения. Повышенную температуру снижают парацетамолом и/или ибупрофеном в возрастных дозировках, при недостаоочной эффективности применяют методы местного охлаждения (прохладные ванны или обёртывания). Диазепам, хорошо зарекомендовавший себя при синдроме Райли – Дея, здесь не так эффективен; выбор следует остановить на аминазине или хлоралгидрате, которые хорошо снижают температуру и успокаивают пациентов. Применение аминазина возможно также в комплексном лечении поведенческих расстройств. Необходимо ежедневно осматривать ребёнка на предмет травматических повреждений. Некоторым детям показано шлифование или удаление зубов для профилактики самоповреждений языка, губ, ротовой полости. Возможно ношение голеностопных ортезов.

Прогноз заболевания неблагоприятный: продолжительность жизни больных, как правило, не превышает 25 лет, т.к. они погибают от различных состояний (гипертермия, безболевые катастрофы со стороны внутренних органов и др.).

Впервые случай тотальной врождённой анальгезии был описан в 1931г. Дирборном (Dearborn G. A case of congenital pure analgesia // J. Nerv. Ment. Dis., 1931. – Vol.75. – P.612-615). В 1951г. под термином «генерализованный ангидроз» Нишида и соавт. описали ещё один случай (Nishida G., Nomura M., Meda Y. Generalized anhidrosis // Saishin Igaku (Modern Medicine), 1951. – Vol.6. – P.30-34), позднее отдельные случаи заболевания были описаны в работах разных авторов под разными названиями: «врождённая нечувствительность к боли с ангидрозом» (Gillespie J.B., Perucca L.G. Congenital generalized indifference to pain (congenital analgia) // Am. J. Dis. Child., 1960. – Vol.100. – P.124-126), «врождённая сенсорная невропатия с ангидрозом» (Pinsky L., Di George A.M. Congenital familial sensory neuropathy with anhidrosis // J. Pediatr., 1966. – Vol.68. – P.1-13), «наследственная сенсорная невропатия IV типа» (Dyck P.J., Ohta M. Neural atrophy and degeneration predominantly affecting peripheral sensory neurons. – in: Peripheral Neuropathy, vol.2, Dyck P.J., Thomas P.K., Lambert E.H., eds. – WB Saunders Co., Toronto, 1975. – P.791-812) и др. Однако, в мировой литературе (большей частью, англоязычной) наибольшее распространение получил всё же эпоним «синдром Брауна» в связи с публикацией американского невролога и нейропсихолога Джейсона Уолтера Брауна с соавт., вышедшей в 1966г. (Brown J.W., Podosin R. A syndrome of the neural crest // Arch. Neurol., 1966. – Vol.15. – P.294–301).