Franz Kiener (1910-1996)
Наследственное нервно-мышечное заболевание из группы прогрессирующих мышечных дистрофий. Вторая по частоте форма Х-сцепленной прогрессирующей мышечной дистрофии (после миодистрофии Дюшенна).
Ген заболевания картирован на коротком плече Х-хромосомы и наследуется по рецессивному типу. Схематически сущность Х-сцепленного рецессивного типа наследования представлена на рисунке ниже.
Схема Х-сцепленного рецессивного наследования
(источник: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/a/a3/XlinkRecessive.jpg, с изменениями)
Как известно, у женщин имеются две Х-хромосомы, и если на одной из них расположен «неработающий» ген, то ген другой Х-хромосомы «скомпенсирует» его недостаточность. Именно благодаря этому болезнь практически не встречается у женщин (хотя при наличии мозаицизма у женщин могут в какой-то мере проявляться симптомы заболевания, например, у женщин-носительниц гена миодистрофии Беккера повышен риск развития дилатационной кардиомиопатии). У мужчин же Х-хромосома представлена в генотипе в единственном экземпляре, «компенсации» не происходит, поэтому если мужчина унаследует такой дефектный ген, у него разовьются симптомы заболевания.
Таким образом, если риск развития миодистрофии Беккера при наличии матери-носительницы представлен на рисунке выше, то каковы риски в случае наличия больного отца? Мужчины с миодистрофией Беккера способны иметь детей, и при браке со здоровой женщиной все их сыновья будут здоровыми, а все дочери – носительницами дефектного гена.
Возможна пренатальная диагностика заболевания посредством амниоцентеза или биопсии ворсин хориона у лиц с достоверно подтверждённым заболеванием у членов семьи.
У ~30% пациентов генная мутация является спорадической и не передаётся по наследству от родителей. Столь высокая частота спонтанных мутаций, скорее всего, обусловлена гигантскими размерами заинтересованного гена.
Миодистрофия Беккера и Дюшенна, являясь аллельными заболеваниями, обусловлены мутациями одного гена в хромосомном локусе Хр21. Данный ген, получивший название «ген дистрофина» (ген DYS), представляется самым большим из известных на сегодня генов человека и имеет весьма сложную молекулярную организацию: он содержит, как минимум, 4 промотора, 79 экзонов (информативно значимых участков ДНК), состоит из 24.000 кб и кодирует белок Dp427 с молекулярной массой 427 килодальтон, состоящий из 3685 аминокислот и получивший название «дистрофин». В норме в мышечном волокне дистрофин локализуется на цитоплазматической поверхности сарколеммы, являясь важной составной частью цитоскелета и обеспечивая связь между актиновыми филаментами (т.е. сократительным аппаратом мышечного волокна) и сарколеммой. Составляя всего 0,002% в структуре белков мышечного волокна, он играет ключевую роль в его функционировании.
Схематическое изображение локализации дистрофина в ряду мембранных белков
(источник: http://mda.org/sites/default/files/BMD-DMD_muscle-cell.jpg, с изменениями)
Кроме того, в небольших количествах дистрофин представлен в сердечной мышце, гладкой мускулатуре и ЦНС. Это объясняет вовлечение миокарда и ЦНС в клиническую картину болезни.
До сих пор точно не известно, почему дефицит дистрофина приводит к дистрофии мышц, однако, по-видимому, этот белок стабилизирует мышечное волокно. При сокращении мышечного волокна происходит «скольжение» некоторых белков относительно друг друга, что требует затрат энергии. Чтобы это «скольжение» выразилось в сокращении мышечного волокна, сократительные белки должны быть фиксированы к сарколемме. Дистрофин непосредственно примыкает к ней изнутри, являясь составной частью т.н. «дистрофин-ассоциированного протеинового комплекса» (DAPC). Этот комплекс прикрепляет сократительные белки мышечного волокна к сарколемме и другим мышечным волокнам (внеклеточному матриксу) посредством других белковых комплексов. Мышечные волокна с недостаточным содержанием дистрофина быстро разрываются. В какой-то степени этот процесс может компенсироваться за счёт образования новых мышечных волокон, но с течением времени он ослабевает, а дегенерировавшие волокна замещаются жировой и соединительной тканью.
Приблизительно 55-65% всех случаев миодистрофий Беккера (и Дюшенна) обусловлены делециями гена дистрофина различной протяженности, 5-10% случаев – дупликациями части гена, у остальных больных имеют место точковые мутации. Делеции в гене дистрофина распределяются отнюдь не равномерно по его длине, а преимущественно группируются вокруг двух областей гена, образуя так называемые «горячие точки» делеций – в 5′-области гена (экзоны 2-20) и в его дистальной части в области экзонов 44-53.
Интересно отметить, что проксимальные делеции гена чаще выявляются при семейных формах болезни, тогда как дистальные делеции обычно ассоциированы со спорадическими случаями (т.е. возникшими как результат новой мутации); при выявлении проксимальной делеции гена повторный риск заболевания в семье почти на порядок выше, чем при дистальной (соответственно, 30% и 4%).
Открытие генетического дефекта при миодистрофии Дюшенна и Беккера дало возможность с молекулярных позиций объяснить причину различий в клинической картине этих форм миопатий (в литературе это объяснение иногда фигурирует как «гипотеза Монако»). Тяжёлая форма Дюшенна развивается обычно при наличии мутаций, повреждающих рамку считывания кодирующей области гена либо нарушающих структуру функционально значимых доменов дистрофина. Результатом таких мутаций является грубое нарушение синтеза или функции дистрофина (его содержание в мышечных волокнах падает ниже 5% нормы). Напротив, у больных миодистрофией Беккера имеют место, как правило, внутренние делеции или дупликации гена, не приводящие к сдвигу рамки считывания кодонов; вследствие этого синтезируется измененный, «усеченный» дистрофин, сохраняющий частичную функциональную активность (содержание его в мышечных волокнах составляет 50-80% от нормы). He случайно у больных миодистрофией Дюшенна отмечается полное отсутствие дистрофина при иммуногистохимическом исследовании мышечных биоптатов с помощью антидистрофиновых антител, тогда как при миопатии Беккера в препарате выявляются небольшие дистрофин-позитивные участки. Указанная теория «рамки считывания», объясняющая характер клинической картины в зависимости от типа мутации, подтверждается в абсолютном большинстве (92%) всех случаев миодистрофии Дюшенна и Беккера. В зависимости от характера молекулярного дефекта могут наблюдаться клинически и иммуногистохимически «промежуточные» варианты болезни.
Описан также ряд необычных мышечных синдромов, обусловленных мутациями гена дистрофина – изолированное повышение уровня КФК без клинических проявлений; крампи с рецидивирующей миоглобинурией и сниженной толерантностью к физической нагрузке; доброкачественная миопатия позднего возраста; изолированная кардиомиопатия. В связи с молекулярным единством миодистрофий Дюшенна, Беккера и указанных выше атипичных вариантов миопатии в литературе в последнее время принято объединять эти формы общим термином дистрофинопатии. Следует заметить, что течение миодистрофии Беккера характеризуется значительно большей вариабельностью, чем стереотипное течение миодистрофии Дюшенна. С локусом Xp21 ассоциированы также другие, редко встречающиеся, клинические фенотипы: семейная Х-сцепленная миалгия с крампи, синдром Мак-Леода (повышение уровня КФК, акантоцитоз), квадрицепс-миопатия (наиболее мягкая форма, характеризующаяся медленным профессированием слабости четырехглавых мышц бедра, гипертрофией голеней и повышением КФК).
Частота миодистрофии Беккера значительно ниже, чем миодистрофии Дюшенна. Заболеваемость составляет приблизительно 1:30.000 новорождённых мальчиков (для миодистрофии Дюшенна – 1:3.500), распространённость – 17-27 на млн.нас.
Возраст дебюта 2-21 год (в среднем, в 11 лет). К 12-30 годам (в среднем, к 27 годам) больные утрачивают способность к самостоятельному передвижению. Смерть больных наступает к 23-63 годам (в среднем, к 42), как правило, от дыхательной или сердечной недостаточности. В целом можно сказать, что если к 16 годам больной с прогрессирующей мышечной дистрофией сохранил способность к ходьбе, то у него имеется доброкачественный вариант Беккера, нежели Дюшенна. Возможно достаточно мягкое течение заболевания, при котором больные могут утрачивать способность к самостоятельному передвижению лишь к 80 годам.
При подробном расспросе больного и его родителей можно выявить некоторые из ниже перечисленных признаков мышечного поражения на доклинической стадии болезни:
- отставание в моторном развитии (позже начал ходить, бегать, прыгать, испытывал затруднения при подъёме по лестнице);
- ребёнок создавал впечатление «неуклюжего»;
- всё более частые падения, ходьба на цыпочках (за счёт укорочения ахилловых сухожилий), трудности при вставании с пола могут присоединяться позже;
- субклинические формы могут дебютировать позже, причём их первым проявлением может служить дилатационная кардиомиопатия с застойной сердечной недостаточностью.
Ходьба на цыпочках при миодистрофии Беккера
(источник: http://neuromuscular.wustl.edu/pics/people/patients/bmdtoewalk.jpg)
Первыми признаками заболевания являются слабость, утомляемость при длительных физических нагрузках. Наиболее ранними жалобами являются: трудности при подъеме по лестнице, утомление при беге, длительной ходьбе и частые падения, выраженные миалгии в ногах, иногда в комбинации с болевыми спазмами (крампи). Менее типичными ранними симптомами являются ощущение припухлости и ригидности мышц нижних конечностей после физической нагрузки, диспноэ, генерализованная слабость. Постепенно становятся затрудненными ходьба, вставание с низкого стула. При вставании больные прибегают к использованию вспомогательных приемов («вставание лесенкой», «взбирание по самому себе» – приём Говерса). Отмечается изменение походки по типу «утиной». Атрофия мышц развивается преимущественно в области тазового пояса, бедер. Верхние конечности длительное время остаются интактными. Сохранность силы сгибателей шеи отличает миодистрофию Беккера от миодистрофии Дюшенна. Облигатным признаком являются псевдогипертрофии мышц, особенно икроножных (но возможно и других). Они развиваются обычно к 5-15 годам, отражая попытку организма скомпенсировать слабость мышц тазового пояса, однако, по мере нарастания ограничений движений в ногах гипертрофированная мышечная ткань замещается жировой и соединительной. Все изменения мышц наблюдаются симметрично с обеих сторон. Костно-суставные деформации наблюдаются преимущественно на поздних стадиях заболевания, часто встречается «полая стопа», контрактуры локтевых суставов, грудной и поясничный сколиоз и др.
Схематическое изображение групп мышц, вовлекаемых в процесс при миодистрофии Беккера
(источник: http://mda.org/sites/default/files/bmd_dmd_1.jpg)
Псевдогипертрофия икроножных мышц при миодистрофии Беккера
(источник: собственные данные)
Атрофия мышц плеча при миодистрофии Беккера
(источник: собственные данные)
Атрофия мышц плечевого пояса при миодистрофии Беккера
(источник: собственные данные)
Вставание мальчика 14 лет с миодистрофией Беккера из положения сидя с помощью приёма Говерса (стадии A-D). Обращают на себя внимание внешние проявления гипогенитализма (гинекомастия, ожирение)
(источник: http://www.pediatricsconsultant360.com/sites/default/files/images/Screen%20Shot%202013-09-24%)
Вовлечение сердца в патологический процесс является характерным симптомом заболевания (75% случаев). Кардиомиопатия может сопровождаться, правда, не так часто, одышкой, кашлем при физической нагрузке, нарушениями внутрижелудочковой или атриовентрикулярной проводимости, тахикардией. ЭКГ-изменения при миодистрофии Беккера выявляются приблизительно в 65% случаев. На ранних этапах поражения сердца ЭКГ картина свидетельствует о поражении миокарда в области задненижней и латеральной стенки.
В отдельных случаях при миодистрофии Беккера отмечаются нейроэндокринные расстройства. Наиболее частыми их них являются гипогенитализм, атрофия яичек. Интеллект, как правило, не страдает. Возможны трудности в обучении, связанные с дефицитом концентрации внимания, вербального восприятия, снижением памяти и нарушением эмоционального контакта.
Наличие фасцикуляций или нарушений чувствительности позволяет исключить диагноз миодистрофии Беккера.
Типичным является повышение активности КФК в сыворотке крови ( в 5-100 раз превышающее норму), особенно в младшем возрасте, когда разрушение мышечной ткани идёт наиболее активно; с годами уровень КФК постепенно снижается.
При ЭНМГ исследовании выявляется первично–мышечный характер изменений.
Характерными гистопатологическами признаками миодистрофии Беккера являются вариабельность диаметра мышечных волокон, наличие атрофированных и гипертрофированных волокон, фиброз, множественные внутренние ядра. При гистологическом исследовании биоптата скелетной мышцы у больных выявляются распространенный фиброз, денервация миофибрилл, выраженная вариабельность размеров миоцитов. Ниже приведены несколько примеров гистологической картины биоптата мышц при миодистрофии Беккера.
Миодистрофия Беккера, парафиновый срез биоптата мышцы, окрашенный гематоксилин-эозином. В центре снимка – некротизированное волокно, подвергшееся миофагоцитозу. Вокруг волокна наблюдается незначительная хроническая очаговая воспалительная реакция. Заметна исчерченность прилежащего интактного мышечного волокна
(источник: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870097tn.jpg)
Миодистрофия Беккера, замороженный срез биоптата мышцы, окрашенный гематоксилин-эозином. Избыточная вариабельность диаметра мышечных волокон за счёт наличия атрофированных и гипертрофированных волокон. Большинство атрофированных волокон имеют округлый контур. Заметно некоторое увеличение количества ядер мышечных волокон
(источник: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870101tn.jpg)
Миодистрофия Беккера, замороженный срез биоптата мышцы, окрашенный гематоксилин-эозином. В центре снимка видно расщеплённое мышечное волокно. Заметно увеличение количества ядер мышечных волокон
(источник: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870103tn.jpg)
Однако описанные выше изменения могут встречаться и при других мышечных дистрофиях, т.е., не являются специфичными. Чтобы повысить специфичность диагностики, используется иммуногистохимическое исследование с определением процентного содержания дистрофина в мышечных волокнах, полученных при биопсии мышц, путём прокрашивания антидистрофиновыми антителами. Оно может применяться, например, у детей в отсутствии указаний на семейный анамнез. При миодистрофии Беккера окрашивание С-конца и срединного участка даёт картину нормы.
Миодистрофия Беккера, иммуногистохимический анализ биоптата мышцы на дистрофин. На срезе, прокрашенном антителами к С-концу молекулы дистрофина, видно нормальное окрашивание мембраны всех мышечных волокон, включая расщеплённое волокно, расположенное чуть выше центра снимка. Об этом свидетельствует равномерный коричневый цвет сарколеммы. Дистрофин непосредственно примыкает к сарколемме изнутри, но на этом препарате невозможно отличить субсарколеммное окрашивание от окрашивания самой сарколеммы
(источник: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870105tn.jpg)
Если же использовать антитела к N-концу молекулы дистрофина, то выявляется патологическая картина, специфичная для миодистрофии Беккера.
Миодистрофия Беккера, иммуногистохимический анализ биоптата мышцы на дистрофин. На срезе, прокрашенном антителами к N-концу молекулы дистрофина, видно отсутствие окрашивания мембран мышечных волокон, что указывает на отсутствие этого фрагмента дистрофина в сарколемме. Срез получен от того же больного, что и на предыдущем рисунке. Равномерное светло-коричневое окрашивание мышечных волокон является фоновым и не учитывается при диагностике
(источник: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/pathology/1603817-1607648-1869808-1870106tn.jpg)
При получении положительного результата иммуногистохимического исследования можно направить образец в лабораторию для подтверждения диагноза методом вестерн-блоттинга, но лучше всего прибегнуть к генетическому анализу крови на делецию гена дистрофина. Он может окончательно верифицировать диагноз, являясь положительным в 98% случаев миодистрофии Беккера. Проводится анализ методами мультиплексной ПЦР, Саузерн-блоттинга или флюоресцентной гибридизации in situ (FISH).
Несмотря на достаточно большой объём знаний о миодистрофии Беккера, имеющийся у современной медицины, специфической терапии этой болезни до сих пор не существует. Лечение направлено на устранение симптомов и повышение качества жизни.
Необходимы постоянные контакты пациента со специалистами по реабилитации, неврологами, ортопедами, кардиологами и пульмонологами. Рекомендуется максимально возможный активный образ жизни и постоянные занятия; отсутствие двигательной активности ускоряет прогрессирование миодистрофии. Так, известно, что после длительной неподвижности (автомобильные поездки, перелёты) слабость может существенно нарастать. Часто бывает, что детей и подростков с диагностированным заболеванием, у которых ещё нет выраженных двигательных ограничений, трудно мотивировать к постоянным занятиям, но это необходимо делать, т.к. чем раньше начинается реабилитация, тем лучше прогноз. Некоторым пациентам помогает хирургическое удлинение ахилловых сухожилий, существенно улучшая функции ходьбы. Инвалидным креслом, ручным или электрическим, необходимо начинать пользоваться сразу же при появлении мышечной слабости, даже если способность ходить сохранена. Оно позволяет сэкономить энергию и повысить независимость пациента. Пользование инвалидным креслом не исключает возможности применения других устройств, облегчающих стояние или позволяющих проходить короткие дистанции. Эффективность физиотерапевтических методик не доказана. Полезны небольшие физические нагрузки (такие как подводная гимнастика и плавание на спине); значительные физические нагрузки ухудшают течение заболевания.
Эффективное медикаментозное лечение миодистрофии Беккера до настоящего времени не разработано. Однако существуют группы препаратов, потенциально способные повлиять на течение этого заболевания:
- Глюкокортикостероиды. Преднизолон в некоторых исследованиях показал некоторый положительный эффект, замедляя прогрессирование болезни. Предполагается, что он стимулирует выработку белка утрофина. Дело в том, что в эмбриогенезе человека приблизительно до семи недель развития дистрофин не экспрессируется и его функцию в мышцах выполняет белок утрофин. В промежутке между седьмой и 19 неделями развития экспрессируются оба белка и после 19 недели происходит замещение мышечного утрофина на дистрофин. После 19 недели эмбрионального развития утрофин обнаруживается только в области нервно-мышечных контактов. Утрофин, имея аутосомную локализацию, разительно напоминает дистрофин своими N- и С- концевыми доменами, играющими решающую роль в функции дистрофина, тогда как функционально малозначимый домен центрального стержня присутствует в утрофине в сильно укороченном варианте. Назначается преднизолон длительно, что приводит к множественным лекарственным осложнениям стероидной терапии.
- Активатор экспрессии гена утрофина “SMT C1100”. Препарат, осуществляющий дерепрессию аутосомного гомолога дистрофина – гена утрофина, продукт экспрессии которого мог бы компенсировать недостаток дистрофина во всех группах мышц. Разработан в Великобритании для лечения миодистрофии Дюшенна, в настоящее время проходит клинические испытания и, возможно, также будет использоваться для лечения миодистрофии Беккера.
- Ингибитор циклофиллина D “Debio-025”. Препарат, также находящийся на стадии клинических испытаний. Изначально был разработан для лечения вирусного гепатита С, однако в лабораторных условиях на мышах показал способность тормозить некроз мышечной ткани. Белок циклофиллин D регулирует процессы набухания митохондрий в ответ на повреждение клетки. При недостаточности некоторых важных для функционирования мышц белков, например, дистрофина, мышечное сокращение вызывает микроразрывы волокон, в которые устремляются ионы кальция. Повышение концентрации кальция активирует циклофиллин D, который повышает проницаемость митохондриальных мембран; кальций устремляется в митохондрии, они реструктуризируются, набухают и разрушаются. Наступает смерть миоцитов, что приводит к уменьшению мышечной массы, нарастанию слабости и ранней смерти.
- Генная терапия. Может быть эффективной при условии достоверной диагностики генетического дефекта и успешном введении нормального гена в миоциты-мишени.
- Пересадка стволовых клеток и миобластов. Интенсивно изучаемое направление лечения, на которое в настоящее время возлагаются большие надежды.
- Симптоматическая медикаментозная терапия. Назначается для купирования симтомов заболевания, в том числе не связанных с мышечной слабостью. Например, показано, что раннее назначение ингибиторов АПФ снижает риск сердечной недостаточности.
Прогноз заболевания в целом неблагоприятный. Смерть наступает после 40 лет (некоторые больные могут доживать и до старости), как правило, из-за осложнений (инфекции дыхательных путей, сердечная/дыхательная недостаточность).
Впервые описана немецким неврологом, психиатром и медицинским генетиком Петером Эмилем Беккером в соавторстве с немецким психологом, специалистом по агрессивному поведению, Францем Кинером в 1955г. (Becker P.E., Kiener F. Eine neue x-chromosomale Muskeldystrophie // Archiv für Psychiatrie und Nervenkrankheiten, Berlin, 1955. – Bd.193. – S.427-448), позднее Беккер подробно изучил генетические аспекты заболевания (Becker P.E. Neue Ergebnisse der Genetik der Muskeldystrophien // Acta genetica et statistica medica, 1957. – Vol.7. – P.303-310).